혈액 - 뇌 장벽 장애의 쥐 모델 Neurovascular 치료학 타겟이 분명한 허용하려면
Summary
혈액 – 뇌 장벽 장애는 뇌에 특정 약물의 전달을 에이즈. 마니 톨은 물리적 장벽을 방해하기 위해 간 arterially 혈관을 수축 주변 세포를 전달했습니다.
Abstract
지하 막과 astrocyte 최종 피트와 함께 꼭 접속점과 내피 세포는 혈액 – 뇌 장벽 하나를 형성하기 위해 대뇌 혈관을 둘러싸고 있습니다. 장벽은 선택적으로 혈액과 크기와 비용에 따라 뇌 간 이동에서 분자를 제외합니다. 이 기능은 신경 장애 치료학의 전달을 방해 할 수 있습니다. chemotherapeutic 약물의 수는 예를 들어, 효율적으로 종양 세포 2를 도달 할 혈액 – 뇌 장벽을 통과하지 않습니다. 따라서, 혈액 – 뇌 장벽에 걸쳐 약물의 전달을 향상하는 것은 관심의 영역입니다.
뇌에 약물의 전달을 향상을위한 가장 널리 방법은 직접 대뇌 주입하고 혈액 – 뇌 장벽 중단 3아르. 치료법은 뇌에 도달 직접 intracerebral 주입 보장하는, 그러나,이 방법은 약물에게 4 분산 할 수있는 제한된 능력을 갖추고 있습니다. 혈액 – 뇌 장벽 장애 (BBBD) 알순환 시스템에서 직접 흐름에 낮은 약물 뇌에 있으며 따라서보다 효율적으로 분산 종양 세포에 도달합니다. 장벽 장애의 세 가지 방법은 삼투 장벽 파괴, 약리 차단 중단하고, microbubbles과 중심 초음파가 포함되어 있습니다. Neuwelt에 의해 개척 삼투 중단은 그들의 꽉 접합을 축소하고 방해하는 원인이되는 혈액 – 뇌 장벽의 세포를 dehydrates 25 % 마니 톨의 hypertonic 솔루션을 사용합니다. 장벽 장애는 또한 히스타민 5, bradykinin 6과 같은 vasoactive 화합물과 pharmacologically 수행 할 수 있습니다. 이 방법은 그러나, 주로 뇌 종양이 장벽을 7 선택합니다. 또한, RMP-7, bradykinin 펩타이드의 아날로그은 25 % 마니 톨 8 삼투 BBBD으로 정면을 비교했을 때 열악한 것으로 발견되었다. 또 다른 방법 microbubble 초음파 대비 에이전트와 함께 집중 초음파 (FUS)는도 표시되었습니다가역적으로 혈액 – 뇌 장벽 9 엽니 다. FUS에 비해하지만, 25 %의 마니 톨은 병진 연구 10-12를위한 입증 된 도구 만드는 인간의 환자 안전의 긴 역사를 가지고 있습니다.
BBBD 달성하기 위해, 마니 톨은 직접 뇌의 동맥 순환에 높은 속도로 전달해야합니다. 인간에 endovascular 카테터가 빠른 직접 흐름이 수행 할 수 있습니다 뇌에 안내되어 있습니다. 이 프로토콜 모델 인간 최대한 BBBD. 컷 다운 온목 동맥의 분기에 따라 카테터는 ECA에 역행 삽입과 속목 동맥 (ICA) 순환에 직접 마니 톨을 제공하는 데 사용됩니다. Propofol과 N 2 O의 마취는 장벽 파괴 13의 효과를 극대화 할 수 있는가에 대한 능력을 사용합니다. 제대로 실행하는 경우이 절차를 안전하게, 효율적으로, 그리고 가역적으로 혈액 – 뇌 장벽과 즉흥을 열 수있는 능력을 가지고전자 일반적으로 뇌 8,13,14에 도달하지 약물의 전달.
Protocol
Representative Results
Discussion
BBBD의 효능을 극대화 몇 수단이 있습니다. 이 컷 다운 단계에서 출혈을 최소화하는 것이 중요합니다. 혈압과 심장 박동을 상당한 출혈에 의해 영향을받을 수 있으며, 이러한 요소는 BBBD 13 정도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다. 출혈은 같은 뛰어난 갑상선과 구분되어야한다 뒤통수 동맥과 같은 주요 혈관을 ligate에 봉합을 사용하여 줄일 수있다. 또한, electrocautery는 혈관을 분할하?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
이 작품은 JB 마샬 재단에 의해 지원되었다.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
References
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., Begley, D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease. 37, 13-25 (2010).
- Smith, Q. R. The Blood-Brain Barrier. 89, 193-208 (2003).
- Kroll, R. A., Neuwelt, E. A. Outwitting the blood-brain barrier for therapeutic purposes: osmotic opening and other means. Neurosurgery. 42, 1083 (1998).
- Kroll, R. A., Pagel, M. A., Muldoon, L. L., Roman-Goldstein, S., Neuwelt, E. A. Increasing volume of distribution to the brain with interstitial infusion: dose, rather than convection, might be the most important factor. Neurosurgery. 38, 746-754 (1996).
- Butt, A. M., Jones, H. C. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels. Brain research. 569, 100-105 (1992).
- Inamura, T., Black, K. L. Bradykinin selectively opens blood-tumor barrier in experimental brain tumors. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 14, 862-870 (1994).
- Matsukado, K., et al. Enhanced tumor uptake of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog, RMP-7. Neurosurgery. 39, 125 (1996).
- Kroll, R. A., et al. Improving drug delivery to intracerebral tumor and surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of the blood-brain and/or blood-tumor barriers. Neurosurgery. 43, 879 (1998).
- Kinoshita, M., McDannold, N., Jolesz, F. A., Hynynen, K. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103, 11719-11723 (2006).
- Neuwelt, E. A., Dahlborg, S. A. Chemotherapy administered in conjunction with osmotic blood-brain barrier modification in patients with brain metastases. Journal of neuro-oncology. 4, 195-207 (1987).
- Doolittle, N. D., et al. Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer. 88, 637-647 (2000).
- Guillaume, D. J., et al. Intra-arterial chemotherapy with osmotic blood-brain barrier disruption for aggressive oligodendroglial tumors: results of a phase I study. Neurosurgery. 66, 48 (2010).
- Remsen, L. G., et al. The influence of anesthetic choice, PaCO2, and other factors on osmotic blood-brain barrier disruption in rats with brain tumor xenografts. Anesthesia & Analgesia. 88, 559-559 (1999).
- Nilaver, G., et al. Delivery of herpesvirus and adenovirus to nude rat intracerebral tumors after osmotic blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 92, 9829 (1995).
- Fortin, D., McCormick, C. I., Remsen, L. G., Nixon, R., Neuwelt, E. A. Unexpected neurotoxicity of etoposide phosphate administered in combination with other chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification to enhance delivery, using propofol for general anesthesia, in a rat model. Neurosurgery. 47, 199 (2000).
- Neuwelt, E. A., et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. Journal of clinical oncology. 9, 1580 (1991).
- Remsen, L. G., Trail, P. A., Hellström, I., Hellström, K. E., Neuwelt, E. A. Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model. Neurosurgery. 46, 704 (2000).
- Neuwelt, E. A., Pagel, M. A., Kraemer, D. F., Peterson, D. R., Muldoon, L. L. Bone marrow chemoprotection without compromise of chemotherapy efficacy in a rat brain tumor model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309, 594-599 (2004).
