Rottemodel af blod-hjerne barrieren Disruption at muliggøre målrettede neurovaskulær Therapeutics
Summary
Blod-hjerne barrieren forstyrrelser hjælper levering af visse lægemidler til hjernen. Mannitol leveret intraarterielt krymper celler omgivende blodkar med henblik på fysisk at ødelægge barrieren.
Abstract
Endotelceller med tight junctions sammen med basalmembran og astrocyt ende fødder surround cerebrale blodkar til dannelse af blodhjernebarrieren 1. Barrieren selektivt udelukker molekyler fra kryds mellem blodet og hjernen baseret på deres størrelse og ladning. Denne funktion kan hindre afgivelse af terapeutika til neurologiske lidelser. Et antal kemoterapeutiske lægemidler, for eksempel, vil ikke effektivt krydser blod-hjernebarrieren for at nå tumorceller 2. Således forbedre leveringen af lægemidler over blod-hjerne-barrieren er et område af interesse.
De mest udbredte fremgangsmåder til forøgelse af leveringen af lægemidler til hjernen, er direkte cerebral infusion og blod-hjerne-barrieren forstyrrelser 3. Direkte intracerebral infusion garanterer, at terapier når hjernen, men denne fremgangsmåde har en begrænset evne til at dispergere medikamentet 4. Blod-hjerne barrieren forstyrrelser (BBBD) alnedture medicin at strømme direkte fra kredsløbssystemet ind i hjernen og således mere effektivt at nå dispergerede tumorceller. Tre metoder til barriere forstyrrelser omfatter osmotisk barriere forstyrrelser, farmakologiske barriere forstyrrelser, og fokuseret ultralyd med mikrobobler. Osmotisk forstyrrelser, udviklet af Neuwelt, anvender en hypertonisk opløsning af 25% mannitol, der dehydratiserer de celler i blod-hjernebarrieren får dem til at krympe og forstyrre deres tight junctions. Barriere forstyrrelser kan også opnås farmakologisk med vasoaktive stoffer, såsom histamin 5 og bradykinin 6. Denne fremgangsmåde er imidlertid selektivt primært til hjerne-tumor barrieren 7. Endvidere blev RMP-7, en analog af peptidet bradykinin, viser sig at være ringere sammenlignet hoved-mod-hoved med osmotisk BBBD med 25% mannitol 8. En anden fremgangsmåde, fokuseret ultralyd (FUS), sammenholdt med mikroboble ultralydskontrastmidler, har også vist sigtil reversibelt at åbne blod-hjerne barrieren 9. I forhold til FUS, selv om 25% mannitol har en længere historie af sikkerhed i menneskelige patienter, der gør det til et gennemprøvet værktøj til translationel forskning 10-12.
For at opnå BBBD skal mannitol leveres ved en høj hastighed direkte ind i hjernens arterielle kredsløb. Hos mennesker er en endovaskulær kateter styres til hjernen, hvor hurtige, direkte strømning kan opnås. Denne protokol modeller menneskelig BBBD så tæt som muligt. Efter en cut-ned til bifurcatio af den fælles carotidarterie, indsættes et kateter retrograd i ECA og anvendes til afgivelse mannitol direkte ind i den indre carotidarterie (ICA) omsætning. Propofol og N2O anæstesi anvendes til deres evne til at maksimere effektiviteten af barrieren forstyrrelser 13. Hvis korrekt udført, denne fremgangsmåde har evnen til sikkert, effektivt, og reversibelt åbne blod-hjernebarrieren og forbedringsprojekte leveringen af lægemidler, der ikke normalt når hjernen 8,13,14.
Protocol
Representative Results
Discussion
Der er nogle få mulighed for at maksimere effektiviteten af BBBD. Det er vigtigt at minimere blødning under cut-down fase. Blodtryk og hjertefrekvens kan påvirkes af betydelige blødning og disse faktorer vides at påvirke omfanget af BBBD 13. Blødning kan reduceres ved hjælp af suturer at ligere større kar, såsom overlegen skjoldbruskkirtlen og occipital arterierne, som skal opdeles. Derudover kan elektrokirurgi bruges til at opdele fartøjer og dissekere områder, der har en rig blodforsyning. …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbejde blev støttet af JB Marshall Foundation.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
References
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., Begley, D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease. 37, 13-25 (2010).
- Smith, Q. R. The Blood-Brain Barrier. 89, 193-208 (2003).
- Kroll, R. A., Neuwelt, E. A. Outwitting the blood-brain barrier for therapeutic purposes: osmotic opening and other means. Neurosurgery. 42, 1083 (1998).
- Kroll, R. A., Pagel, M. A., Muldoon, L. L., Roman-Goldstein, S., Neuwelt, E. A. Increasing volume of distribution to the brain with interstitial infusion: dose, rather than convection, might be the most important factor. Neurosurgery. 38, 746-754 (1996).
- Butt, A. M., Jones, H. C. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels. Brain research. 569, 100-105 (1992).
- Inamura, T., Black, K. L. Bradykinin selectively opens blood-tumor barrier in experimental brain tumors. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 14, 862-870 (1994).
- Matsukado, K., et al. Enhanced tumor uptake of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog, RMP-7. Neurosurgery. 39, 125 (1996).
- Kroll, R. A., et al. Improving drug delivery to intracerebral tumor and surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of the blood-brain and/or blood-tumor barriers. Neurosurgery. 43, 879 (1998).
- Kinoshita, M., McDannold, N., Jolesz, F. A., Hynynen, K. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103, 11719-11723 (2006).
- Neuwelt, E. A., Dahlborg, S. A. Chemotherapy administered in conjunction with osmotic blood-brain barrier modification in patients with brain metastases. Journal of neuro-oncology. 4, 195-207 (1987).
- Doolittle, N. D., et al. Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer. 88, 637-647 (2000).
- Guillaume, D. J., et al. Intra-arterial chemotherapy with osmotic blood-brain barrier disruption for aggressive oligodendroglial tumors: results of a phase I study. Neurosurgery. 66, 48 (2010).
- Remsen, L. G., et al. The influence of anesthetic choice, PaCO2, and other factors on osmotic blood-brain barrier disruption in rats with brain tumor xenografts. Anesthesia & Analgesia. 88, 559-559 (1999).
- Nilaver, G., et al. Delivery of herpesvirus and adenovirus to nude rat intracerebral tumors after osmotic blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 92, 9829 (1995).
- Fortin, D., McCormick, C. I., Remsen, L. G., Nixon, R., Neuwelt, E. A. Unexpected neurotoxicity of etoposide phosphate administered in combination with other chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification to enhance delivery, using propofol for general anesthesia, in a rat model. Neurosurgery. 47, 199 (2000).
- Neuwelt, E. A., et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. Journal of clinical oncology. 9, 1580 (1991).
- Remsen, L. G., Trail, P. A., Hellström, I., Hellström, K. E., Neuwelt, E. A. Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model. Neurosurgery. 46, 704 (2000).
- Neuwelt, E. A., Pagel, M. A., Kraemer, D. F., Peterson, D. R., Muldoon, L. L. Bone marrow chemoprotection without compromise of chemotherapy efficacy in a rat brain tumor model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309, 594-599 (2004).
