Modello Rat di emato-encefalica Turbativa Barriera per consentire mirato Therapeutics neurovascolare
Summary
Emato-encefalica perturbazione barriera favorisce l'erogazione di alcuni farmaci al cervello. Mannitolo consegnato intra-arteriosa cellule restringe i vasi sanguigni circostanti, al fine di distruggere fisicamente la barriera.
Abstract
Cellule endoteliali con giunzioni strette insieme con la membrana basale e piedi finali astrociti circondano vasi sanguigni cerebrali per formare la barriera emato-encefalica 1. La barriera esclude selettivamente molecole di attraversare tra il sangue e il cervello in base alla loro dimensione e carica. Questa funzione può impedire l'erogazione di terapie per disturbi neurologici. Un certo numero di farmaci chemioterapici, per esempio, non viene effettivamente attraversare la barriera emato-encefalica per raggiungere le cellule tumorali 2. Quindi, migliorare l'erogazione di farmaci attraverso la barriera sangue-cervello è una zona di interesse.
I metodi più diffusi per migliorare la consegna di farmaci al cervello sono diretti infusione cerebrale e barriera emato-encefalica interruzione 3. Diretti garanzie infusione intracerebrale che le terapie arrivano al cervello, tuttavia, questo metodo ha una limitata capacità di disperdere il farmaco 4. Emato-encefalica perturbazione barriera (BBBD) alfarmaci bassi di fluire direttamente dal sistema circolatorio nel cervello e quindi più efficace raggiungere dispersi cellule tumorali. Tre metodi di interruzione barriera includono interruzioni osmotica barriera, barriera interruzione farmacologica, e ultrasuoni focalizzati con microbolle. Interruzione osmotica, introdotta da Neuwelt, utilizza una soluzione ipertonica di 25% mannitolo che disidrata le cellule della barriera sangue-cervello facendoli restringersi e distruggere le loro giunzioni strette. Interruzione barriera può anche essere realizzato con composti farmacologicamente vasoattive quali l'istamina e bradichinina 5 6. Questo metodo, tuttavia, è selettivo principalmente per il cervello-tumorale barriera 7. Inoltre, RMP-7, un analogo del peptide bradichinina, è risultata essere inferiore rispetto testa a testa con BBBD osmotico con 25% di mannitolo 8. Un altro metodo, ultrasuoni focalizzati (FUS) in combinazione con agenti di microbolle di contrasto ad ultrasuoni, è stato anche dimostratoper aprire reversibilmente la barriera emato-encefalica 9. Rispetto al FUS, però, il 25% mannitolo ha una storia più lunga di sicurezza in pazienti umani che lo rende uno strumento collaudato per la ricerca traslazionale 10-12.
Al fine di realizzare BBBD, mannitolo devono essere consegnati a un tasso elevato direttamente nella circolazione arteriosa del cervello. Negli esseri umani, un catetere endovascolare è guidato al cervello dove rapida, flusso diretto può essere realizzato. Questo protocollo modelli umana BBBD più possibile. A seguito di un cut-down alla biforcazione della carotide comune, un catetere viene inserito retrogrado nella CCE e usati per fornire mannitolo direttamente nell'arteria carotide interna (ICA) circolazione. Propofol e N 2 O anestesia vengono utilizzati per la loro capacità di massimizzare l'efficacia di interruzione barriera 13. Se eseguito correttamente, questa procedura ha la capacità di in modo sicuro, efficace e reversibile aprire la barriera emato-encefalica e improvvisazionee l'erogazione di farmaci che ordinariamente non raggiungono il cervello 8,13,14.
Protocol
Representative Results
Discussion
Ci sono pochi mezzi di massimizzare l'efficacia di BBBD. È importante ridurre al minimo il sanguinamento durante la fase di cut-down. La pressione sanguigna e la frequenza cardiaca può essere influenzata da sanguinamento sostanziale e questi fattori sono noti per influenzare il grado di BBBD 13. Sanguinamento può essere ridotto utilizzando suture per legare vasi grandi, come la tiroide superiore e arterie occipitali, che devono essere divisi. Inoltre, elettrocauterizzazione può essere utilizzato per d…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Questo lavoro è stato sostenuto dalla Fondazione Marshall JB.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
References
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., Begley, D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease. 37, 13-25 (2010).
- Smith, Q. R. The Blood-Brain Barrier. 89, 193-208 (2003).
- Kroll, R. A., Neuwelt, E. A. Outwitting the blood-brain barrier for therapeutic purposes: osmotic opening and other means. Neurosurgery. 42, 1083 (1998).
- Kroll, R. A., Pagel, M. A., Muldoon, L. L., Roman-Goldstein, S., Neuwelt, E. A. Increasing volume of distribution to the brain with interstitial infusion: dose, rather than convection, might be the most important factor. Neurosurgery. 38, 746-754 (1996).
- Butt, A. M., Jones, H. C. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels. Brain research. 569, 100-105 (1992).
- Inamura, T., Black, K. L. Bradykinin selectively opens blood-tumor barrier in experimental brain tumors. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 14, 862-870 (1994).
- Matsukado, K., et al. Enhanced tumor uptake of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog, RMP-7. Neurosurgery. 39, 125 (1996).
- Kroll, R. A., et al. Improving drug delivery to intracerebral tumor and surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of the blood-brain and/or blood-tumor barriers. Neurosurgery. 43, 879 (1998).
- Kinoshita, M., McDannold, N., Jolesz, F. A., Hynynen, K. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103, 11719-11723 (2006).
- Neuwelt, E. A., Dahlborg, S. A. Chemotherapy administered in conjunction with osmotic blood-brain barrier modification in patients with brain metastases. Journal of neuro-oncology. 4, 195-207 (1987).
- Doolittle, N. D., et al. Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer. 88, 637-647 (2000).
- Guillaume, D. J., et al. Intra-arterial chemotherapy with osmotic blood-brain barrier disruption for aggressive oligodendroglial tumors: results of a phase I study. Neurosurgery. 66, 48 (2010).
- Remsen, L. G., et al. The influence of anesthetic choice, PaCO2, and other factors on osmotic blood-brain barrier disruption in rats with brain tumor xenografts. Anesthesia & Analgesia. 88, 559-559 (1999).
- Nilaver, G., et al. Delivery of herpesvirus and adenovirus to nude rat intracerebral tumors after osmotic blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 92, 9829 (1995).
- Fortin, D., McCormick, C. I., Remsen, L. G., Nixon, R., Neuwelt, E. A. Unexpected neurotoxicity of etoposide phosphate administered in combination with other chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification to enhance delivery, using propofol for general anesthesia, in a rat model. Neurosurgery. 47, 199 (2000).
- Neuwelt, E. A., et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. Journal of clinical oncology. 9, 1580 (1991).
- Remsen, L. G., Trail, P. A., Hellström, I., Hellström, K. E., Neuwelt, E. A. Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model. Neurosurgery. 46, 704 (2000).
- Neuwelt, E. A., Pagel, M. A., Kraemer, D. F., Peterson, D. R., Muldoon, L. L. Bone marrow chemoprotection without compromise of chemotherapy efficacy in a rat brain tumor model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309, 594-599 (2004).
