Rat Modell der Blut-Hirn-Schranke Störung zu Neurovascular Therapeutics Gezielte zulassen
Summary
Blut-Hirn-Schranke Störungen hilft die Lieferung von bestimmten Medikamenten an das Gehirn. Mannitol geliefert intraarteriell schrumpft umgebenden Zellen die Blutgefäße, um physisch stören die Barriere.
Abstract
Endothelzellen mit tight junctions zusammen mit der Basalmembran und Astrozyten Ende Füßen Surround zerebralen Blutgefäße, die Blut-Hirn-Schranke 1 zu bilden. Die Barriere selektiv schließt Moleküle vor der Kreuzung zwischen dem Blut und dem Gehirn von ihrer Größe und Ladung basiert. Diese Funktion kann behindern die Abgabe von Therapeutika für neurologische Erkrankungen. Eine Reihe von chemotherapeutischen Arzneimitteln, zum Beispiel, wird nicht effektiv die Blut-Hirn-Schranke zu erreichen Tumorzellen 2. So, die Verbesserung der Abgabe von Medikamenten durch die Blut-Hirn-Schranke ist ein Gebiet von Interesse.
Die häufigsten Methoden zur Verbesserung der Abgabe von Medikamenten in das Gehirn sind direkte zerebrale Infusions-und Blut-Hirn-Schranke Störung 3. Direkte intrazerebrale Infusion garantiert, dass Therapien das Gehirn erreichen, jedoch hat diese Methode eine begrenzte Fähigkeit zu zerstreuen die Droge 4. Blut-Hirn-Schranke Störungen (BBBD) alTiefs Medikamente fließen direkt aus dem Kreislaufsystem in das Gehirn und damit effektiver zu erreichen dispergiert Tumorzellen. Drei Methoden der Barrierestörung gehören osmotische Barriere Störung, pharmakologische Barrierestörung und fokussierten Ultraschall mit Mikrobläschen. Osmotische Störungen, Pionierarbeit von Neuwelt, verwendet eine hypertone Lösung von 25% Mannitol, die die Zellen der Blut-Hirn-Schranke wodurch sie zu schrumpfen und stören ihren Tight Junctions entwässert. Barrier Störungen können auch pharmakologisch mit vasoaktiven Verbindungen wie Histamin 5 und Bradykinin 6 erreicht werden. Dieses Verfahren ist jedoch in erster Linie für das Gehirn-Schranke 7 Tumor selektiv. Zusätzlich wurde RMP-7, ein Analogon des Peptids Bradykinin, sich als minderwertig im Vergleich Kopf-an-Kopf mit osmotischen BBBD mit 25% Mannitol 8. Ein anderes Verfahren, fokussierter Ultraschall (FUS) in Verbindung mit Mikroblasen Ultraschall-Kontrastmitteln, wurde auch gezeigt,reversibel öffnen die Blut-Hirn-Schranke 9. Im Vergleich zu FUS hat allerdings 25% Mannitol eine längere Geschichte der Sicherheit bei menschlichen Patienten, die es ein bewährtes Instrument für die translationale Forschung 10-12 macht.
Zur Erfüllung BBBD muss Mannit mit einer hohen Rate direkt in das Gehirn die arterielle Zirkulation verschickt werden. Beim Menschen wird eine endovaskuläre Katheter zum Gehirn, wo schnelle und direkte Strömung erreicht werden führbar. Dieses Protokoll Modelle menschlichen BBBD so eng wie möglich. Nach einem cut-down bis zur Bifurkation der A. carotis communis wird ein Katheter eingeführt in die ECA retrograde und verwendet, um Mannit liefern direkt in die Arteria carotis interna (ICA) Umlauf. Propofol und N 2 O Anästhesie sind für ihre Fähigkeit, die Wirksamkeit der Schrankenstörung 13 zu maximieren. Wenn richtig ausgeführt, hat dieses Verfahren die Möglichkeit, sicher, effektiv und reversibel zu öffnen, die Blut-Hirn-Schranke und Improe die Lieferung von Medikamenten, die gewöhnlich nicht das Gehirn erreichen 8,13,14.
Protocol
Representative Results
Discussion
Es gibt einige Mittel zur Maximierung der Wirksamkeit BBBD. Es ist wichtig, um eine Blutung während der Cut-Down-Phase zu minimieren. Blutdruck und Herzfrequenz kann durch erhebliche Blutungen berührt und diese Faktoren sind bekannt, den Grad der BBBD 13 beeinflussen. Ausbluten kann mithilfe Nähten großen Gefäße, wie den überlegenen Schilddrüse und okzipitalen Arterien, die aufgeteilt werden müssen ligieren reduziert werden. Darüber hinaus können Elektrokauter verwendet, um Schiffe zu teilen und zu…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde von der JB Marshall Foundation unterstützt.
Materials
| Material Name | Company | Catalogue number | Comment |
| Long Evans rat | Harlan Laboratories | 210-250 g, male | |
| PE 50 Tubing | Beckton-Dickinson | ||
| 18 gauge x 2.5″ IV catheter | Terumo | For ET tube | |
| 30″ IV extension sets | Abbott | ||
| 26 gauge veterinary IV catheter | Monoject | ||
| Evans blue dye | Sigma | E2129 | |
| Bipolar | Codman | ||
| Filter, 5 μm | Braun |
References
- Abbott, N. J., Patabendige, A. A. K., Dolman, D. E. M., Yusof, S. R., Begley, D. J. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of disease. 37, 13-25 (2010).
- Smith, Q. R. The Blood-Brain Barrier. 89, 193-208 (2003).
- Kroll, R. A., Neuwelt, E. A. Outwitting the blood-brain barrier for therapeutic purposes: osmotic opening and other means. Neurosurgery. 42, 1083 (1998).
- Kroll, R. A., Pagel, M. A., Muldoon, L. L., Roman-Goldstein, S., Neuwelt, E. A. Increasing volume of distribution to the brain with interstitial infusion: dose, rather than convection, might be the most important factor. Neurosurgery. 38, 746-754 (1996).
- Butt, A. M., Jones, H. C. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels. Brain research. 569, 100-105 (1992).
- Inamura, T., Black, K. L. Bradykinin selectively opens blood-tumor barrier in experimental brain tumors. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 14, 862-870 (1994).
- Matsukado, K., et al. Enhanced tumor uptake of carboplatin and survival in glioma-bearing rats by intracarotid infusion of bradykinin analog, RMP-7. Neurosurgery. 39, 125 (1996).
- Kroll, R. A., et al. Improving drug delivery to intracerebral tumor and surrounding brain in a rodent model: a comparison of osmotic versus bradykinin modification of the blood-brain and/or blood-tumor barriers. Neurosurgery. 43, 879 (1998).
- Kinoshita, M., McDannold, N., Jolesz, F. A., Hynynen, K. Noninvasive localized delivery of Herceptin to the mouse brain by MRI-guided focused ultrasound-induced blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 103, 11719-11723 (2006).
- Neuwelt, E. A., Dahlborg, S. A. Chemotherapy administered in conjunction with osmotic blood-brain barrier modification in patients with brain metastases. Journal of neuro-oncology. 4, 195-207 (1987).
- Doolittle, N. D., et al. Safety and efficacy of a multicenter study using intraarterial chemotherapy in conjunction with osmotic opening of the blood-brain barrier for the treatment of patients with malignant brain tumors. Cancer. 88, 637-647 (2000).
- Guillaume, D. J., et al. Intra-arterial chemotherapy with osmotic blood-brain barrier disruption for aggressive oligodendroglial tumors: results of a phase I study. Neurosurgery. 66, 48 (2010).
- Remsen, L. G., et al. The influence of anesthetic choice, PaCO2, and other factors on osmotic blood-brain barrier disruption in rats with brain tumor xenografts. Anesthesia & Analgesia. 88, 559-559 (1999).
- Nilaver, G., et al. Delivery of herpesvirus and adenovirus to nude rat intracerebral tumors after osmotic blood-brain barrier disruption. Proceedings of the National Academy of Sciences. 92, 9829 (1995).
- Fortin, D., McCormick, C. I., Remsen, L. G., Nixon, R., Neuwelt, E. A. Unexpected neurotoxicity of etoposide phosphate administered in combination with other chemotherapeutic agents after blood-brain barrier modification to enhance delivery, using propofol for general anesthesia, in a rat model. Neurosurgery. 47, 199 (2000).
- Neuwelt, E. A., et al. Primary CNS lymphoma treated with osmotic blood-brain barrier disruption: prolonged survival and preservation of cognitive function. Journal of clinical oncology. 9, 1580 (1991).
- Remsen, L. G., Trail, P. A., Hellström, I., Hellström, K. E., Neuwelt, E. A. Enhanced delivery improves the efficacy of a tumor-specific doxorubicin immunoconjugate in a human brain tumor xenograft model. Neurosurgery. 46, 704 (2000).
- Neuwelt, E. A., Pagel, M. A., Kraemer, D. F., Peterson, D. R., Muldoon, L. L. Bone marrow chemoprotection without compromise of chemotherapy efficacy in a rat brain tumor model. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309, 594-599 (2004).
