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의학

Identificação de doenças relacionadas com padrões de covariância espacial utilizando dados de neuroimagem

Published: June 26, 2013
doi:
10.3791/50319
, , , , , ,
1Center for Neurosciences,The Feinstein Institute for Medical Research

Summary

Técnicas de análise multivariada, incluindo a análise de componentes principais (PCA) foram usados ​​para identificar padrões de assinatura de mudança regional de imagens funcionais do cérebro. Nós desenvolvemos um algoritmo para identificar biomarcadores rede reprodutíveis para o diagnóstico de doenças neurodegenerativas, a avaliação da progressão da doença, e a avaliação objectiva do efeito do tratamento na população de doentes.

Abstract

O modelo em escala subperfil (SSM) 1-4 é um algoritmo baseado em PCA multivariada que identifica as principais fontes de variação do paciente e do grupo de dados de imagem cerebral de controle, rejeitando componentes menores (Figura 1). Aplicados diretamente aos dados de covariância voxel-a-voxel de imagens multimodalidade no estado de equilíbrio, todo um conjunto de imagens do grupo pode ser reduzida a algumas importantes padrões de covariância linearmente independentes e dezenas sujeitos correspondentes. Cada padrão, denominado um grupo subperfil invariante (SIG), é um componente principal ortogonal que representa uma rede distribuída espacialmente das regiões do cérebro funcionalmente interligadas. Grandes efeitos escalares médios globais que podem obscurecer menores contribuições específicas de rede sejam removidos pela conversão logarítmica inerente e centrados na média dos dados 2,5,6. Assuntos expressar cada um desses padrões, em grau variável representado por uma pontuação escalar simples que pode correlacionar com clin independentedescritores iCal ou psicométrica 7,8. Usando a análise dos escores sujeitos (ou seja, valores de expressão padrão) de regressão logística, os coeficientes lineares podem ser derivadas para combinar vários componentes principais em padrões de covariância espacial relacionados com a doença individuais, ou seja, redes de compostos com maior discriminação dos doentes de controle de indivíduos saudáveis ​​5,6. Validação cruzada dentro do conjunto de derivação pode ser realizada utilizando técnicas de reamostragem de bootstrap 9. Validação para a frente é facilmente confirmado pela avaliação contagem direta dos padrões derivados em futuros conjuntos de dados 10. Uma vez validadas, padrões de doenças relacionadas podem ser utilizados para marcar os pacientes individuais no que diz respeito a uma amostra de referência fixo, muitas vezes o conjunto de indivíduos saudáveis, que foi utilizado (com o grupo da doença) no padrão de derivação 11 original. Estes valores normalizados pode por sua vez ser utilizado para auxiliar no diagnóstico diferencial de 12,13 e para avaliar doençasevolução e tratamento efeitos no nível de rede 7,14-16. Nós apresentamos um exemplo da aplicação desta metodologia aos dados FDG PET de pacientes com doença de Parkinson e controles normais, usando o nosso software in-house para obter uma característica de covariância padrão biomarcador da doença.

Introduction

Distúrbios neurodegenerativos têm sido extensivamente estudada, utilizando técnicas que localizam e quantificar anormalidades do metabolismo do cérebro, bem como métodos que não inferencial estudar interacções regionais 17. Estratégias analíticas multivariadas baseadas em dados, como a análise de componentes principais (PCA) 1,2,4,18 e análise de componentes independentes (ICA) 19,20, bem como técnicas supervisionadas, tais como mínimos quadrados parciais (PLS) 21 e tendências ordinais canônicas análise variates (TRO / CVA) 22 pode revelar padrões característicos ou "redes" de atividade inter-relacionadas. As noções básicas de procedimentos multivariados, em particular o modelo subperfil escala (SSM) 1,2,4-6,18 foram previamente descritos em Jove 3. Esta abordagem baseada em PCA foi originalmente desenvolvido para examinar as relações de covariância funcionais anormais entre as regiões do cérebro em imagens de volume único no estado de equilíbrio do fluxo sanguíneo cerebral e acq metabolismouired no estado de repouso, de modalidades, tais como PET e SPECT, que exibem características de alta relação sinal-ruído. SSM padrões de doenças específicas são biomarcadores de imagem que refletem diferenças globais na topografia regional, em pacientes em comparação com indivíduos normais 7,16 e pode refletir um processo de uma única rede ou a assimilação de várias funções anormais complexos 23. Padrão de covariância redes cerebrais metabólicas estão associadas com valores de expressão (escores assunto) que podem distinguir entre os grupos normal e doença e apresentar medidas baseadas em rede que se correlacionam com avaliações clínicas de gravidade da doença. Normalmente, os resultados sujeitos a tais padrões aumentam com a progressão da doença e pode até mesmo ser expresso antes do início dos sintomas 14,24. Com efeito, os biomarcadores da rede relacionados com a doença foram caracterizados por distúrbios neurodegenerativos como a doença de Parkinson 10 (PD), a doença de 25 Huntington (HD), e doença de Alzheimer 8 </sup> (AD). Importante, topografias metabólicos relacionados com a doença também têm sido identificados para distúrbios de movimento parkinsoniana atípica, como atrofia de múltiplos sistemas (MSA) e paralisia supranuclear progressiva (PSP). Esses padrões têm sido usados ​​em conjunto para o diagnóstico diferencial de indivíduos com clinicamente similares "sósia" síndromes 12,13,26.

Em contraste, os métodos univariados baseados em voxel fMRI típicos avaliar a significância das diferenças entre pacientes e controles em grupos isolados do cérebro. Mais recentemente, foram desenvolvidos métodos para medir a ligação funcional entre as regiões do cérebro variadamente definidos 27-29. Esta definição de conectividade funcional é limitado ao sujeito e região interacções específicas e afasta-se do SSM / APC conceito original que se refere à interligação transversal das regiões cerebrais rede espacialmente distribuídos intrínsecas 1,2,23,30. A sua vantagem, plataformas de ressonância magnética are facilmente instalado, amplamente disponível, não invasivo e exigem tipicamente mais curto do que o tempo de leitura de imagem do radiofármaco modalidades tradicionais, tais como PET ou SPECT resultando num aumento de potenciais metodologias descritas na literatura recente. No entanto, os sinais de fMRI dependentes do tempo resultantes fornecem medidas indiretas de atividade neural locais 31,32. Os algoritmos geralmente analíticos complexos empregues têm sido limitados pelo grande tamanho dos conjuntos de dados, o ruído fisiológico inerente sinais de ressonância magnética, assim como a elevada variabilidade na actividade do cérebro que existe entre os sujeitos e as regiões 19,23. Apesar de informações interessantes sobre a organização do cérebro pode ser inferida a partir das propriedades de ressonância magnética "redes", eles não têm sido suficientemente estável para ser usado como biomarcadores da doença de confiança. Além disso, as topografias da rede resultantes não são necessariamente equivalentes aos identificados utilizando métodos estabelecidos, tais como imagens funcionais MES / APC. Por diae maior parte, rigorosa validação cruzada das topografias fMRI resultantes tem faltado com alguns exemplos de aplicação bem sucedida para a frente de padrões derivados dos dados de varredura de potenciais casos individuais.

Uma vantagem da análise de covariância PCA reside na sua capacidade de identificar as mais importantes fontes de variação dos dados nos primeiros componentes principais, mas é ineficaz se os autovetores representam importantes fatores de ruído aleatório em vez de resposta da rede intrínseca real. Ao selecionar apenas os primeiros autovetores e limitando àquelas que apresentaram diferenças significativas em escores de controle do paciente em relação normal, que reduzem a influência de elementos de ruído. No entanto, para a abordagem básica descrita aqui, estas medidas podem não ser suficientes para gerar estimadores robustos em um conjunto de dados de ressonância magnética típico com excepção de as modalidades descritas abaixo.

Assim, por causa da relação directa estável de g regionaislucose metabolismo e actividade sináptica 33, esta metodologia foi aplicada principalmente para a análise de dados de PET de FDG estado de repouso. No entanto, dado que o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) está intimamente associado à atividade metabólica no estado de repouso 10,11,34, 35,36 SPECT e mais recentemente arterial rotulagem de spin (ASL) métodos de imagem de ressonância magnética de perfusão 37,38, têm sido usados para avaliar a atividade metabólica anormal em casos individuais. Dito isto, a derivação de padrões de covariância espacial de confiança com fMRI estado de repouso (rsfMRI) é como não observado anteriormente simples 31,32. Mesmo assim, a análise SSM / PCA preliminar dos dados rsfMRI de pacientes com DP e controles revelou algumas homologias topográficas entre os padrões relacionados com a doença identificada usando as duas modalidades, PET e amplitude das flutuações de baixa frequência (ALFF) de BOLD fMRI 39,40 . Por fim, notamos também que esta abordagem tem sido aplicado com sucesso em voxel baseada morfopHmetria (VBM) dados de MRI estrutural 41,42, revelando distintos padrões de covariâncias espaciais associadas à perda de volume relacionada com a idade e em outras comparações de VBM e padrões ASL nos mesmos assuntos 43. A relação entre SSM / PCA topografias de covariância espacial e redes cerebrais análogas identificados usando diferentes abordagens analíticas e plataformas de imagem é um tema de investigação em curso.

Protocol

1. Coleta de dados e pré-processamento O método de MES / APC pode ser aplicado a imagens de volume individuais obtidos a partir de várias fontes e modalidades. Especificamente, para a imagiologia de PET no local de metabolismo, preparar um traçador radionuclídeo adequado, tal como [18F]-fluorodesoxiglucose (FDG) e administrar a cada paciente. Os pacientes são, normalmente, digitalizados em repouso com os olhos abertos, depois de um jejum de pelo menos 12 horas, fora medicamentos. Di…

Representative Results

A simples aplicação da análise SSM / PCA multivariada para obter um padrão de biomarcador de neuroimagem para PD é ilustrado abaixo. FDG PET imagens de dez diagnosticada clinicamente pacientes com DP (6M/4F, 59y ± 7y sd) de duração variável doente (9y ± 5a sd) e dez anos de idade e sexo do controles normais (6M/4F, 58y ± 7y sd) foram analisados nossa rotina ssmpca. Os vinte correspondentes imagens espacialmente pré-normalizados foram inicialmente escolhidos nas categorias ou sujeitos com Doença con…

Discussion

O modelo SSM / APC originalmente apresentado por Moeller et ai. 1-3 4 evoluiu para uma técnica simples e robusto para a análise de dados de neuroimagem. No entanto, tem havido ambiguidades na aplicação desta metodologia que tentaram esclarecer aqui e em publicações anteriores 5-7,10. Algumas destas questões foram abordadas no texto, mas são reenfatizou aqui por causa de sua importância. Conforme detalhado na Introdução, SSM / PCA é principalmente eficaz em repouso dados do esta…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Este trabalho foi apoiado por Grant No. P50NS071675 (Morris K. Udall Centro de Excelência em Pesquisa da Doença de Parkinson no Instituto Feinstein para Pesquisa Médica) para DE, do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos seus autores e não representam necessariamente a posição oficial do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame ou o National Institutes of Health. O patrocinador não desempenhar um papel no desenho do estudo, recolha, análise e interpretação dos dados, elaboração do relatório ou na decisão de enviar o artigo para publicação.

Materials

Name of Equipment Company Catalog Number Comments
Image Acquisition
PET Scanner GE Medical Systems GE Advance Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips
PC Workstations Lenovo Any http://www.lenovo.com/us/en/
Radiopharmaceuticals
[18F]-fluorodeoxyglucose Feinstein Institute for Medical Research Routine Production Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/
Software
ScanVP Feinstein Institute for Medical Research Version 5.9.1, Version 6.2, To be released www.feinsteinneuroscience.org
SPM The UCL Institute of Neurology spm99-spm8 http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm
Windows Microsoft Any
Matlab Mathworks Matlab Version 7.0, 7.3 http://www.mathworks.com/
JMP SAS Version 5 http://www.jmp.com/
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Spetsieris, P., Ma, Y., Peng, S., Ko, J. H., Dhawan, V., Tang, C. C., Eidelberg, D. Identification of Disease-related Spatial Covariance Patterns using Neuroimaging Data. J. Vis. Exp. (76), e50319, doi:10.3791/50319 (2013).
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