肽叔酰胺(贸易协定)的肽模拟物,包括但不限于肽,拟肽和N-甲基化的肽的一个家族。在这里,我们描述它结合了两个分裂和池和子策略单体合成家教会的一珠一化合物库的合成方法。
肽是蛋白质配体的巨大来源。这些化合物的低聚性质使我们利用组合化学访问的固相合成大库。一个模拟肽的研究最多也类是拟肽。拟肽是易于合成,并已被证明是蛋白酶解抗性和细胞渗透性。在过去的十年中,许多有用的蛋白质配体已通过拟肽库的筛选鉴定。然而,大多数从拟肽库确定的配体不显示高亲和力,除了极少数例外。这可能是由于,在某种程度上,缺乏手性中心的构象和限制在类肽分子。最近,我们描述了一种新的合成路线来访问肽叔酰胺(家教)。贸易协定是肽模拟物,包括但不限于肽,拟肽和N-甲基化的肽的一个家族。与在两个α-碳和主链氮原子的侧链这些分子的构象可得到很大的空间位阻和烯丙基1,3应变的限制。 ( 图1)我们的研究表明,这些PTA分子是高度结构化的溶液中,并且可以被用来确定蛋白质的配体。我们相信,这些分子可以是高亲和力的蛋白配体未来的源泉。在这里,我们描述的合成方法结合两种分裂和池和子单体策略的力量来合成样品家教会的一珠一化合物(OBOC)库。
肽模拟物是模拟天然肽的结构的化合物。它们被设计为保留的生物活性,同时克服了与天然肽,包括细胞的渗透性和稳定性对蛋白水解1-3有关的问题。由于这些化合物的低聚物的性质,大合成文库可以容易地通过单体或子单体的合成路线4-7访问。一个模拟肽的研究最多的类别是拟肽。拟肽是,可以很容易地使用子单体策略8,9来合成N-烷基化甘氨酸的低聚物。许多有用的蛋白质配体已成功识别从筛选对蛋白指标1,10-14大合成拟肽库。不过,从拟肽库确定了“命中”很少归档非常高的亲和力对蛋白质靶1,10-14,22。一马约旦拟肽和天然肽之间的区别是,大部分的拟肽的普遍缺乏,以形成二级结构,由于缺乏手性中心和构象约束的能力。为了解决这一问题,开发了在过去的十年多种策略,主要着眼于包含在主链氮原子的15-22侧链的修饰。最近,我们已经开发出一种新的合成路线,以引进天然氨基酸侧链到拟肽骨干创造肽叔酰胺23。
肽叔酰胺(贸易协定)的肽模拟物,包括但不限于肽(R 2 = H),拟肽(R 1 = H)和N-甲基化的肽的超家族(R 1≠H,R 2 = Me)的。 ( 见图1)本合成路线采用天然存在的氨基酸为手性和侧链上的源45; – 碳,和市售的伯胺,得到N-取代。因此,比单纯肽,拟肽或N-甲基化多肽的化学较大的空间可以探索。圆二色光谱表明,PTA分子是高度结构化的解决方案。在PTA-蛋白质复合物的一个表征清楚地表明,PTA的构象限制所需要的具有约束力。最近,我们还发现,一些PTA分子具有改善细胞通透性比他们的拟肽和肽同行。我们相信,这些PTA库可以是高亲和力配体蛋白指标的良好来源。在本文中,我们将讨论的样本中以及这些化合物的耦合和裂解一些改善条件细节一珠一化合物(OBOC)PTA库的合成。
肽叔酰胺(自由贸易协定)是肽低聚物的超家族。除了充分研究的肽,拟肽和N-甲基化肽,这个家庭中的化合物有很大一部分仍然是充分研究,majorly由于缺乏接入通用N-烷基化肽的合成方法。这里我们描述了一种有效的方法来合成贸易协定与从氨基酸衍生的手性结构单元。此前,我们曾报道使用一个新的子单体路线的PTA分子23的合成库。我们已经表明,自由贸易协定是其通过骨干具有构象?…
The authors have nothing to disclose.
作者要感谢JUMPEI森本博士和托德多伦博士宝贵的援助。这项工作是由来自NHLBI(NO1-HV-00242)的合同支持。
2,4,6 trimethylpyridine | ACROS | 161950010 | CAS:108-75-8 |
2-morpholinoethanamine | Sigma-Aldrich | 06680 | CAS:2038-03-1 |
48% HBr Water solution | ALFA AESAR | AA14036AT | CAS:10035-10-6 |
Acetaldehyde | Sigma-Aldrich | 402788 | CAS:75-07-0 |
Acetonitrile | Fisher | SR015AA-19PS | CAS:75-05-8 |
Anhydrous Tetrahydrofuran (THF) | EMD | EM-TX0277-6 | CAS:109-99-9 |
Benzylamine | Sigma-Aldrich | 185701 | CAS:100-46-9 |
bis(trichloromethyl) carbonate (BTC) | ACROS | 258950050 | CAS:32315-10-9 |
Bromoacetic acid | ACROS | 106570010 | CAS:79-08-3 |
Chloranil | Sigma-Aldrich | 23290 | CAS:118-75-2 |
Cyclohexanemethylamine | Sigma-Aldrich | 101842 | CAS:3218-02-8 |
D2O | Cambridge Isotope | DLM-4-99.8-1000 | CAS:7789-20-0 |
D-alanine | Anaspec | 61387-100 | CAS:338-69-2 |
Dichloromethane (DCM) | Fisher | BJ-NS300-20 | CAS:75-09-2 |
Dimethylformamide (DMF) | Fisher | BJ-076-4 | CAS:68-12-2 |
Ethylene glycol | Oakwood | 44710 | CAS:107-21-1 |
Isopentylamine | Sigma-Aldrich | W321907 | CAS:107-85-7 |
KBr | ACROS | 424070025 | CAS:7758-02-3 |
L-alanine | Anaspec | 61385-100 | CAS:56-41-7 |
3-Methoxypropylamine | Sigma-Aldrich | M25007 | CAS:5332-73-0 |
2-Methoxyethylamine | Sigma-Aldrich | 143693 | CAS:109-85-3 |
N-(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinone | Sigma-Aldrich | 136565 | CAS:7663-77-6 |
N,N'-Diisopropylcarbodiimide (DIC) | ACROS | 115211000 | CAS:693-13-0 |
N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) | Sigma-Aldrich | D125806 | CAS:7087-68-5 |
NaNO2 | ACROS | 424340010 | CAS:7631-99-4 |
NAOD 40% solution in water | ACROS | 200058-506 | CAS:7732-18-5 |
Piperidine | ALFA AESAR | A12442-AE | CAS:110-89-4 |
Piperonylamine | Sigma-Aldrich | P49503 | CAS:2620-50-0 |
Propylamine | Sigma-Aldrich | 240958 | CAS:107-10-8 |
Trifluoroacetic acid | Sigma-Aldrich | 299537 | CAS:76-05-1 |
α-Cyano-4-hydroxycinnamic acid | Sigma-Aldrich | 39468 | CAS:28166-41-8 |
α-ketoglutarate | ALFA AESAR | AAA10256-22 | CAS:328-50-7 |
Tentagel Resin with RINK linker | Rapp-Polymere | S30023 | |
Alanine transaminase | Roche | 10105589001 | AKA: Glutamate-Pyruvate Transaminase (GPT) |
Incubator | New Brunswick Scientific | Innova44 | |
NMR | Bruker | 400MHz | |
MALDI mass spectrometer | Applied Biosystems | 4800 MALDI-TOF/TOF | |
Lyophilizer | SP Scientific | VirTis benchtop K | |
Syringe reactor | INTAVIS | Reaction Column | 3ml, 5ml, 10ml, 20ml |
Vacuum manifold | Promega | A7231 | Vac-Man |