चूहा रेटिना को Elvax 40W के माध्यम से धीमी गति से जारी दवा वितरण: पुरानी शर्तों के उपचार के लिए निहितार्थ
Summary
इस पत्र Elvax 40W वयस्क चूहे रेटिना के लिए दवा वितरण के लिए एक धीमी गति से जारी पद्धति के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता विवरण कैसे. , तैयारी लोड हो रहा है, और आंख के लिए दवा राल जटिल पहुंचाने के लिए प्रोटोकॉल में वर्णित है.
Abstract
रेटिना के रोग रेटिना गहरी आंख के भीतर निहित के रूप में इलाज के लिए मुश्किल है. दवा वितरण की आक्रामक तरीके अक्सर इन रोगों का इलाज करने के लिए आवश्यक हैं. ऐसी रेटिना शोफ या neovascularization के रूप में लगातार रेटिना रोगों आमतौर पर प्रभावी ढंग से हालत का इलाज करने के लिए कई intraocular इंजेक्शन की आवश्यकता होती है. हालांकि, इन इंजेक्शनों के साथ जुड़े जोखिम दवा के दोहराया वितरण के साथ वृद्धि हुई है. इसलिए, वैकल्पिक प्रसव के तरीके reinjection के जोखिम को कम करने के क्रम में स्थापित करने की आवश्यकता है. कई अन्य जांच आंख में धीरे धीरे रसायनों को रिहा करने में सक्षम सामग्री के माध्यम से, विस्तारित समय के साथ दवाएं वितरित करने के तरीके विकसित किया है. इस जांच में, हम वयस्क चूहे रेटिना के लिए दवा वितरण के लिए एक वाहन के रूप में कार्य करने के लिए Elvax 40W, एक copolymer राल, का उपयोग रूपरेखा. राल बनाया और दवा के साथ भरी हुई है. दवा राल जटिल तो यह धीरे धीरे तिवारी से अधिक दवा जारी करेंगे जहां शीशे गुहा में प्रत्यारोपित किया जाता हैमुझे. इस विधि 2 अमीनो-4-phosphonobutyrate (एपीबी), ब्लॉक कि रेटिना के प्रकाश प्रतिक्रिया एक ग्लूटामेट अनुरूप उपयोग कर परीक्षण किया गया था. यह APB धीरे धीरे राल से जारी किया गया था कि प्रदर्शन किया, और आरोपण के बाद 7 दिनों से रेटिना प्रतिक्रिया ब्लॉक करने में सक्षम था. यह धीमी गति से जारी दवा वितरण इस copolymer राल का उपयोग रेटिना के इलाज के लिए प्रभावी है, और आगे की जांच के साथ चिकित्सा के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है कि इंगित करता है.
Introduction
इन रोगों आम तौर पर समय की विस्तारित अवधि के लिए उपचार की आवश्यकता के रूप में इस तरह के मधुमेह और उच्च रक्तचाप के रूप में पुराने रोगों का उपचार अक्सर जीवन के लिए, कई चुनौतियां प्रस्तुत करता है. यह लगातार खुराक की आवश्यकता को कम जो धीमी गति से जारी दवा वितरण प्रणाली के विकास के लिए बुलाया है. इन धीमी गति से जारी तरीकों की प्रभावशीलता मधुमेह का इलाज करने के लिए आवश्यक इंसुलिन इंजेक्शन की संख्या को कम करने, इंसुलिन पंप के विकास के माध्यम से प्रदर्शित किया गया है. आंख के पुराने रोगों, अपने भीतर की परतों को प्रभावित विशेष रूप से उन लोगों के, आक्रामक प्रक्रियाओं के माध्यम से दवाओं के लगातार प्रशासन की आवश्यकता होती है. मानव आंख को प्रभावित ऐसा ही एक पुरानी बीमारी उम्र से संबंधित धब्बेदार अध: पतन (AMD) है. यह दृष्टि शुरुआत के लिए जिम्मेदार आँख के पीछे स्थित तंत्रिका ऊतक के एक परत है जो केंद्रीय रेटिना को प्रभावित करता है. AMD पश्चिमी दुनिया 1 में अंधापन का प्रमुख कारण है. फिर से इलाज के साथ एक विशेष चुनौतीtinal रोगों दवा अक्सर प्रसव के आक्रामक तरीके की आवश्यकता है जो आंख में यह गहरी परत तक पहुँचने के लिए आवश्यक है. ड्रग्स आमतौर पर intravitreal इंजेक्शन का उपयोग कर शीशे चैम्बर और रेटिना को प्रशासित रहे हैं. हालांकि, प्रत्येक इंजेक्शन के साथ endophthalmitis, रेटिना टुकड़ी, मोतियाबिंद और कांच का ख़ून का बहाव 2 सहित postinjection जटिलताओं का खतरा है. इस जोखिम दवा के हर reinjection साथ गुणा किया जाता है.
कई इंजेक्शन के लिए की जरूरत को कम करना AMD के उपचार में एक प्रमुख लाभ होगा. नए पोत विकास एक बानगी है, जहां AMD के गीला फार्म का इलाज करने के लिए, स्थापित चिकित्सकीय रणनीति वीईजीएफ़ अवरोधकों 3 का उपयोग endothelial वृद्धि कारक (VEGF) को लक्षित करने के लिए है. वर्तमान में, इन दोहराया intravitreal इंजेक्शन के माध्यम से दिया जाता है. इसी तरह, धब्बेदार शोफ, मधुमेह रेटिनोपैथी की एक आम समस्या के उपचार में, corticosteroids दोहराया इंजेक्शन के माध्यम से दिया जाता है <s> 4. धीमी गति से जारी तरीकों के माध्यम से इन दवाओं के वितरण वास्तव में postinjection जटिलताओं के खतरे को कम कर सकता है.
एक धीमी गति से जारी दवा वितरण प्रणाली की धारणा पहले जानवरों के ऊतकों 5 में छोटे अणुओं देने के लिए एक सिलिकॉन रबर वाहन का उपयोग कर वर्णित किया गया था. तब से, अन्य धीमी गति से जारी तरीकों आंख में परीक्षण किया गया है जिनमें से कई बड़े अणुओं, वितरित करने के लिए विकसित किया गया है. इस तरह से biodegradable microspheres, पाली Lactide सह Glycolide (PLGA) नैनोकणों और फॉस्फोलिपिड पुटिकाओं (liposomes) के रूप में कण वाहक, प्रसव वाहन 6,7 के रूप में उपयोगी हो सकता है. PLGA नैनोकणों और liposomes समय पर 7 श्वेतपटल भर में कैंसर विरोधी एजेंट देने के लिए उनकी क्षमता के लिए इन विट्रो वातावरण में तुलना की गई है. दोनों वाहनों को धीरे धीरे दवाओं जारी करने में प्रभावी रहे थे. हालांकि, अध्ययन केवल एक में इन विट्रो वातावरण में आयोजित किया गया. Bochot एट अल. (2002) 8 का परीक्षण कियाliposomes की प्रभावकारिता विवो में रेटिना को अणुओं देने के लिए. वे liposomes सफलतापूर्वक खरगोश रेटिना को छोटे oligonucleotides देने कि प्रदर्शन किया है. लेखकों liposomes रेटिना रोगों 8 के इलाज में फायदेमंद हो सकता है कि सुझाव दिया. हालांकि, शीशे में फ्लोट करने के लिए इन vesicles की प्रकृति वे संभावना धुंधला या दृष्टि 9 ख़राब होगा.
Okabe एट अल. (2003) 10 खरगोशों में बीटा methasone लागू करने के लिए 33% ईथीलीन- vinyl एसीटेट से बना गैर biodegradable बहुलक डिस्क का इस्तेमाल किया. वे एक scleral जेब में डिस्क प्रत्यारोपित और अप करने के लिए एक महीने के 10 के लिए शीशे और रेटिना में दवा का प्रभावी रिहाई का प्रदर्शन किया. हालांकि, इस विशेष प्रोटोकॉल में, प्रत्यारोपण अपेक्षाकृत बड़े और कठोर था, और एक बड़े scleral चीरा और suturing सहित एक अधिक जटिल शल्य चिकित्सा की प्रक्रिया की आवश्यकता है.
पहले के एक अध्ययन Tissu जांचई खरगोश आंखों के कॉर्निया में उन्हें दाखिल द्वारा विभिन्न बहुलक वाहनों के जवाब, और शराब में धोया ईथीलीन- vinyl एसीटेट सहपॉलिमरों सूजन या जलन का कारण नहीं था कि पाया. इन परिसरों समय की विस्तारित अवधि के लिए जानवरों के ऊतकों में बड़ा यौगिकों के वितरण को बनाए रखने के लिए दिखाया गया है, कुछ दवा 11 पर निर्भर 100 दिनों के लिए अधिक है. Copolymer राल का ऐसा ही एक प्रकार Elvax 40W के रूप में औद्योगिक रूप से विकसित किया गया है (एक 'डब्ल्यू' एमाइड additive के साथ वजन ईथीलीन- vinyl एसीटेट comonomer सामग्री से 40% गोली हैंडलिंग में सुधार करने के लिए). इस copolymer राल कमरे और शरीर का तापमान दोनों में स्थिर है, जो एक अक्रिय पदार्थ है. यह जैविक ऊतक में एलर्जी या विषाक्तता के कारण को नहीं दिखाया गया है. इस राल प्रभावी रूप से इस तरह के स्तन नलीपरक प्रणाली 12, प्राथमिक श्रवण प्रांतस्था 13,14 <रूप में विभिन्न प्रणालियों के कार्यों की जांच कि विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडल में दवाओं की एक बड़ी विविधता को जन्म दिया है/ Sup>, और मेंढक दृश्य प्रणाली 15. इस राल भी कछुआ 16,17, चिकन भ्रूण 18,19 विकसित करने के लिए दवाएं वितरित करने के लिए आँख में इस्तेमाल किया गया है, और वयस्क भाल 20 retinas. चूहे केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में, राल केवल मस्तिष्क 21-23 में इस्तेमाल किया गया है, लेकिन चूहे आँख में इसके उपयोग दर्ज़ नहीं किया गया है.
अन्य तरीकों पर रेटिना को धीरे धीरे दवाओं देने के लिए इस copolymer राल उपयोग कर के लाभ, यह आंख में सूजन या जलन का कारण नहीं है कि एक स्थिर यौगिक है. यह आमतौर पर बजाय शीशे में तैर की डिलीवरी के स्थल पर बनी हुई है के रूप में कण वाहकों के विपरीत, दवा राल जटिल, आरोपण के बाद क्षीण दृष्टि नहीं होगा. यह केवल आंख की किनारी के करीब शीशे गुहा में एक सरल आरोपण प्रक्रिया की आवश्यकता होगी, और आरोपण के बाद suturing की आवश्यकता नहीं होगी. हाल ही में, इस तरह के रूप में, कई उपन्यास वितरण प्रणाली में एक उभार कर दिया गया हैसमझाया सेल प्रौद्योगिकी (ईसीटी) 24,25, 26, और माइक्रोफिल्म 27 हाइड्रोजेल. हालांकि, तैयारी और दवा राल जटिल पहुंचाने के लिए वर्तमान अध्ययन में इस्तेमाल विधि जिससे एक बुनियादी अनुसंधान के माहौल में उपयोग के लिए अधिक लाभप्रद जा रहा है, दोनों का पालन करने के लिए आसान है और सस्ती है. लंबे समय तक दवा उपचार देने के लिए इस परिसर का उपयोग करने की चुनौती कम intravitreal इंजेक्शन होने की चिकित्सीय लाभ को अधिकतम जाएगा कि दवा के इष्टतम एकाग्रता का निर्धारण करने के लिए है.
इस पत्र में वयस्क चूहे रेटिना की लंबी अवधि के उपचार के लिए दवा राल परिसर के उपयोग के प्रदर्शन करना है. वितरण की इस विधा की प्रभावकारिता दवा के रूप में ग्लूटामेट अनुरूप 2 अमीनो-4-phosphonobutyrate (एपीबी) का उपयोग कर परीक्षण किया है. APB ब्लॉक रेटिना 28 में ग्लूटामेट, एक अंतर्जात न्यूरोट्रांसमीटर नकल उतार द्वारा द्विध्रुवी कोशिकाओं के प्रकाश प्रतिक्रिया. APB इसके रिसेप्टर, यह ब्लॉक ligh के लिए ग्लूटामेट के साथ प्रतिस्पर्धा करते हैंटी प्रतिक्रिया. APB रेटिना समारोह को नियंत्रित करने और इस तरह के electroretinography (एर्ग) के रूप में electrophysiological तरीकों का उपयोग कर अपने प्रभाव को मापने के लिए शारीरिक अध्ययन में इस्तेमाल किया गया है. पिछले अध्ययनों में, APB अल्पकालिक 29 और विकासशील रेटिना की लंबी अवधि के उपचार दोनों के लिए इस्तेमाल किया गया है; बाद के 30 दिनों में 30 के लिए दैनिक intraocular इंजेक्शन के माध्यम से एक खुराक देने के शामिल किया गया. पिछले काम 28,29,31 में सुझाव दिया APB का एक ही राशि (50 माइक्रोन की एकाग्रता में बाँझ खारा में 0.092 मिलीग्राम,) सभी इंजेक्शन के लिए इस्तेमाल किया गया था. हम आंख में दवाएं वितरित करने के लिए एक धीमी गति से जारी वाहन के रूप में दवा राल जटिल परीक्षण करने के लिए एपीबी चुना है. इस अध्ययन में उल्लिखित तरीकों 16,32 जटिल दवा राल की तैयारी से जुड़े पहले वर्णित विधियों के समान हैं; हालांकि वयस्क चूहे आँख में विशेष रूप से हम भी विस्तार से इसके उपयोग. आंख में एपीबी से भरी हुई राल की शल्य आरोपण के बाद, एर्ग APB आर समाप्त चाहे स्थापित करने के लिए प्रदर्शन किया थाetinal प्रकाश प्रतिक्रिया है, और इसलिए APB सफलतापूर्वक शीशे और रेटिना में जारी किया गया है.
Protocol
Representative Results
Discussion
इस पत्र में रेटिना को दवाओं की धीमी गति से जारी वितरण के लिए एक दवा राल परिसर का उपयोग प्रदर्शन किया. हम अपेक्षाकृत सस्ती और एक छोटे पशु मॉडल में लागू करने के लिए आसान है जो एक विधि प्रस्तुत करने के उद्दे?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This research was supported by the Australian Research Council through the ARC Centre of Excellence in Vision Science (CE0561903), the National Health and Medical Research Council (1049990), and Progetto regionale speciale multiasse ‘Reti per l’Alta Formazione’ – PO FSE Abruzzo 2007-2013 – Azione 4.II.iii.
Materials
| Elvax 40W Pellets | Du Pont, DE, USA | ||
| Dimethyl sulfoxide (DMSO) | Sigma-Aldrich Co. LLC., MO, USA | ||
| 2-amino-4-phosphonobutyric acid (APB) | Sigma-Aldrich Co. LLC., MO, USA | A1910 | |
| Dichloromethane | Sigma-Aldrich Co. LLC., MO, USA | 34856 | |
| Fast Green FCF | Sigma-Aldrich Co. LLC., MO, USA | ||
| Drierite, calcium sulfate | Sigma-Aldrich Co. LLC., MO, USA | 238910 | |
| Ketamine, Ilium Ketamil | Troy Laboratories Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Xylazine, Ilium Xylazil-20 | Troy Laboratories Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Atropine Sulphate, Minims eye drops | Bausch & Lomb Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Tetracaine Hydrochloride, Minims eye drops | Bausch & Lomb Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Chloramphenicol, Chlorsig ointment | Aspen Pharma Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Pentobarbital, Lethabarb | Virbac Australia Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Lignocaine Hydrochloride, Ilium Lignocaine-20 | Troy Laboratories Pty. Ltd., NSW, Australia | ||
| Uni-Core Punch Tool | World Precision Instruments Inc., FL, USA | ||
| Curved Forceps | World Precision Instruments Inc., FL, USA | ||
| Operating Microscope, Zeiss OPMI 99 | Zeiss, West Germany | ||
| 25G Insulin Needle | Terumo Corp., Tokyo, Japan | ||
| Dumont Tweezers | World Precision Instruments Inc., FL, USA |
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