Synthese en zuivering van Iodoaziridines betrekken Kwantitatieve Selectie van de optimale stationaire fase voor chromatografie
Summary
Een protocol voor het diastereoselectieve een-pot bereiding van cis – N-Ts-iodoaziridines wordt beschreven. Het produceren van diiodomethyllithium, behalve N-Ts aldiminen en cyclisatie van de amino gem-jodide gemiddelde tot iodoaziridines wordt aangetoond. Ook inbegrepen is een protocol om de meest geschikte stationaire fase voor de zuivering snel en kwantitatief beoordelen door chromatografie.
Abstract
De zeer diastereoselectieve bereiding van cis – N-Ts-iodoaziridines door reactie van diiodomethyllithium met N-Ts aldiminen wordt beschreven. Diiodomethyllithium wordt bereid door deprotonering van dijoodmethaan met LiHMDS in een THF / diethylether mengsel bij -78 ° C in het donker. Deze voorwaarden zijn essentieel voor de stabiliteit van de lichi 2 reagens gegenereerd. De daaropvolgende druppelsgewijze toevoeging van N-Ts aldiminen de voorgevormde diiodomethyllithium oplossing biedt een amino-jodide tussenproduct, die niet geïsoleerd. Snelle opwarming van het reactiemengsel tot 0 ° C bevordert cyclisatie iodoaziridines veroorloven exclusieve cis-diastereoselectiviteit. De toevoeging en cyclisatie stadia van de reactie worden gemedieerd in een reactiekolf door zorgvuldige controle van de temperatuur.
Vanwege de gevoeligheid van de iodoaziridines zuivering, beoordeling van geschikte methoden puhet zuiveren is vereist. Een protocol om de stabiliteit van chemische verbindingen beoordelen stationaire fasen voor kolomchromatografie wordt beschreven. Deze methode is geschikt voor toepassing op nieuwe iodoaziridines, of andere potentieel gevoelige nieuwe verbindingen. Dus deze methode wellicht toepassing vinden binnen het bereik van synthetische projecten. De procedure houdt enerzijds de beoordeling van de reactie opbrengst, vóór zuivering door 1H NMR spectroscopie vergelijking met een interne standaard. Porties onzuivere productmengsel wordt vervolgens blootgesteld aan slurries van verschillende stationaire fasen geschikt voor chromatografie, in een geschikt oplosmiddelsysteem als het eluent in flashchromatografie. Na roeren gedurende 30 min aan chromatografie bootsen, gevolgd door filtreren, worden de monsters geanalyseerd door 1H NMR spectroscopie. Berekende opbrengst per stationaire fase worden vervolgens vergeleken met die aanvankelijk verkregen uit het ruwe reactiemengsel. De verkregen resultaten geven een kwantitatieve beoordeling van de tHij stabiliteit van de verbinding om de verschillende stationaire fasen; vandaar de optimale kan worden geselecteerd. De keuze aluminiumoxide, gemodificeerd activiteit IV, een geschikte stationaire fase uitsluiting van bepaalde iodoaziridines is toegestaan in uitstekende opbrengst en zuiverheid.
Introduction
Het doel van deze methode is dat iodoaziridines potentieel bieden voor verdere functionalisering tot aziridine-derivaten bereiden. De methode omvat een protocol voor de kwantitatieve selectie van de optimale stationaire fase voor chromatografie.
Aziridinen, als drieringen, bezit inherente ring stam die hen belangrijke bouwstenen maakt in de organische chemie 1. Ze vertonen een breed scala aan reactiviteit vaak met aziridine ringopening 2,3, vooral als tussenproducten bij de synthese van gefunctionaliseerde amines 4,5, of de vorming van andere stikstof bevattende heteroringen 6,7. De synthese van een reeks aziridine derivaten door functionalisering van een precursor die een intact aziridinering is ontstaan als een haalbare strategie 8. Functionele groep-Metal Exchange, een aziridinyl anion te genereren, en reactie met elektrofielen is aangetoond doeltreffend te zijn <sup> 9,10,11, en recent regio-en stereoselectieve deprotonering van N-beschermde aziridinen eveneens geslaagd 12-15. Zeer recent, palladium gekatalyseerde kruiskoppeling methoden om aryl aziridinen van gefunctionaliseerde aziridine voorlopers vormen is ontwikkeld door Vedejs 16,17, en onszelf 18.
De chemie van heteroatoomgesubstitueerd aziridinen opent boeiende vragen van reactiviteit en stabiliteit 19. We zijn geïnteresseerd in de bereiding van iodoaziridines als nieuw functionele groep die potentieel precursoren een groot aantal derivaten met complementaire reactiviteit bestaande aziridine functionaliseringsreacties biedt geweest. In 2012 meldde we de eerste bereiding van aryl-N-Boc-iodoaziridines 20 en onlangs meldde de bereiding van aryl-en alkyl-gesubstitueerde N-Ts-iodoaziridines 21.
Werkwijze voor access iodoaziridines gebruikt diiodomethyllithium, een reagens dat onlangs ook is toegepast bij de bereiding van diiodoalkanes 22,23, diiodomethylsilanes 22,24 en vinyl jodiden 25-27. De carbenoid-achtige karakter van dit reagens vergt voorbereiding en het gebruik bij lage temperaturen 22,28. De technieken en de omstandigheden voor het genereren van diiodomethyllithium bij de bereiding van iodoaziridines worden hieronder beschreven.
Terwijl silica ontstaan als materiaal voor chromatografie 29, bleek ongeschikt voor de zuivering van het N-Ts-iodoaziridines zijn. Silicagel is meestal de eerste en enige vaste fase materiaal toegepast in flashchromatografie organische chemie vanwege de beschikbaarheid en effectieve scheidingen. Echter, de zure aard van silicagel de afbraak van substraten veroorzaken tijdens zuivering, waardoor isolatie van het gewenste materiaal. Terwijl andere statoire fasen of gemodificeerde silica gels zijn beschikbaar voor chromatografie 30, was er geen manier om de verenigbaarheid van de doelmolecuul beoordeelt deze verschillende materialen. Vanwege de gevoeligheid van de iodoaziridines hebben we een protocol om de stabiliteit van een verbinding te evalueren om een reeks stationaire fasen 21, die hier gedemonstreerd. Dit heeft potentieel voor toepassing in de synthese van een groot aantal verbindingen met gevoelige functionele groepen. Het volgende protocol zorgt voor een efficiënte toegang tot de N-Ts iodoaziridines, waardoor de diastereoselectieve synthese van zowel alkyl-en aromatische cis-iodoaziridines in hoge opbrengst.
Protocol
Representative Results
Discussion
Een procedure voor de diastereoselectieve bereiding van cis – N-Ts-iodoaziridines wordt beschreven, samen met een stabiliteit studieprotocol kwantitatief dan het beste stationaire fase voor zuivering van potentieel instabiele verbindingen met flashkolomchromatografie. Het is de bedoeling dat de toegang tot iodoaziridines met deze aanpak methoden toegang geven tot een groot aantal aziridines te ontwikkelen, door derivatisering van de intacte ring.
Een geschikte modificatie v…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Voor de financiële steun die we dankbaar erkennen de EPSRC (Career Acceleration Fellowship aan JAB, EP/J001538/1), het Ramsay Memorial Trust (Research Fellowship 2009-2011 naar JAB), en Imperial College London. Bedankt aan prof. Alan Armstrong voor genereuze ondersteuning en advies.
Materials
| Hexamethyldisilazane | 999-97-3 | Alfa Aesar | Distill from KOH under argon prior to use. |
| n-Butyllithium | 109-72-8 | Sigma Aldrich | 2.5 M in hexanes, titrate prior to use. |
| Diiodomethane | 75-11-6 | Alfa Aesar | Contains copper as a stabilizer. |
| 1,3,5-Trimethoxybenzene | 621-23-8 | Sigma Aldrich | |
| Silica | 112945-52-5 | Merck | |
| Basic alumina | 1344-28-1 | Sigma Aldrich | |
| Neutral alumina | 1344-28-1 | Merck | |
| Florisil | 1343-88-0 | Sigma Aldrich | |
| THF | All anhydrous solvents were dried through activated alumina purification columns. | ||
| Et2O | |||
| CH2Cl2 | |||
| NMR spectrometer | Bruker AV 400 | n/a | |
| NMR processing software | MestReNova | 7.0.2-8636 | |
References
- Sweeney, J. B. Aziridines: epoxides’ ugly cousins. Chem. Soc. Rev. 31 (5), 247-258 (2002).
- Lu, P. Recent developments in regioselective ring opening of aziridines. Tetrahedron. 66 (14), 2549-2560 (2010).
- Wu, B., Parquette, J. R., RajanBabu, T. V. Regiodivergent ring opening of chiral aziridines. Science. 326 (5960), (2009).
- Liew, S. K., He, Z., St Denis, J. D., Yudin, A. K. Stereocontrolled synthesis of 1,2- and 1,3-diamine building blocks from aziridine aldehyde dimers. J. Org. Chem. , (2013).
- Stanković, S., et al. Regioselectivity in the ring opening of non-activated aziridines. Chem. Soc. Rev. 41 (2), 643-665 (2012).
- Cardoso, A. L., Pinho e Melo, T. M. V. D. Aziridines in formal [3+2] cycloadditions: synthesis of five-membered heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2012 (33), 6479-6501 (2012).
- Dauban, P., Malik, G. A masked 1,3-dipole revealed from aziridines. Angew. Chem., Int. Ed. 48 (48), 9026-9029 (2009).
- Florio, S., Luisi, R. Aziridinyl anions: generation, reactivity, and use in modern synthetic chemistry. Chem. Rev. 110 (9), 5128-5157 (2010).
- Vedejs, E., Moss, W. O. Lithiated aziridine reagents. J. Am. Chem. Soc. 115 (4), 1607-1608 (1993).
- Satoh, T., Fukuda, Y. A new synthesis of enantiomerically pure α- and β-amino acid derivatives using aziridinyl anions. Tetrahedron. 59 (49), 9803-9810 (2003).
- Satoh, T., Matsue, R., Fujii, T., Morikawa, S. Cross-coupling of nonstabilized aziridinylmagnesiums with alkylhalides catalyzed by Cu(I) iodide: a new synthesis of amines bearing a quaternary chiral center and an asymmetric synthesis of both enantiomers of the amines from one chiral starting material. Tetrahedron. 57 (18), 3891-3898 (2001).
- Hodgson, D. M., Humphreys, P. G., Hughes, S. P. Widening the usefulness of epoxides and aziridines in synthesis. Pure. Appl. Chem. 79 (2), 269-279 (2007).
- Musio, B., Clarkson, G. J., Shipman, M., Florio, S., Luisi, R. Synthesis of optically active arylaziridines by regio- and stereospecific lithiation of N-Bus-phenylaziridine. Org. Lett. 11 (2), 325-328 (2009).
- Beak, P., Wu, S., Yum, E. K., Jun, Y. M. Intramolecular cyclizations of -lithioamine synthetic equivalents: convenient syntheses of 3-, 5-, and 6-membered-ring heterocyclic nitrogen compounds and elaborations of 3-membered ring systems. J. Org. Chem. 59 (2), 276-277 (1994).
- Aggarwal, V. K., Alonso, E., Ferrara, M., Spey, S. E. Highly diastereoselective aziridination of imines with trimethylsilyldiazomethane. Subsequent silyl substitution with electrophiles, ring opening, and metalation of C-silylaziridines − a cornucopia of highly selective transformations. J. Org. Chem. 67 (7), 2335-2344 (2002).
- Nelson, J. M., Vedejs, E. Metalated aziridines for cross-coupling with aryl and alkenyl halides via palladium catalysis. Org. Lett. 12 (22), 5085-5087 (2010).
- Theddu, N., Vedejs, E. Stille coupling of an aziridinyl stannatrane. J. Org. Chem. 78 (10), 5061-5066 (2013).
- Hughes, M., Boultwood, T., Zeppetelli, G., Bull, J. A. Palladium-catalyzed cross-coupling of aziridinylmetal species, generated by sulfinyl−magnesium exchange, with aryl bromides: reaction optimization, scope, and kinetic investigations. J. Org. Chem. 78 (3), 844-854 (2013).
- Singh, G. S., D’hooghe, M., De Kimpe, N. Synthesis and reactivity of C-heteroatom-substituted aziridines. Chem. Rev. 107 (5), 2080-2135 (2007).
- Bull, J. A., Boultwood, T., Taylor, T. A. Highly cis-selective synthesis of iodo-aziridines using diiodomethyllithium and in situ generated N-Boc-imines. Chem. Commun. 48 (100), 12246-12248 (2012).
- Boultwood, T., Affron, D. P., Trowbridge, A. D., Bull, J. A. Synthesis of cis-C-iodo-N-tosyl-aziridines using diiodomethyllithium: reaction optimization, product scope and stability, and a protocol for selection of stationary phase for chromatography. J. Org. Chem. 78 (13), 6632-6647 (2013).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Improved procedure for the synthesis of gem-diiodoalkanes by the alkylation of diiodomethane. scope and limitations. J. Org. Chem. 73 (20), 8097-8100 (2008).
- Bull, J. A., Charette, A. B. Intramolecular Simmons-Smith cyclopropanation. Studies into the reactivity of alkyl-substituted zinc carbenoids, effect of directing groups and synthesis of bicyclo[n.1.0]alkanes. J. Am. Chem. Soc. 132 (6), 1895-1902 (2010).
- Lim, D. S. W., Anderson, E. A. One-step preparation of functionalized (E)-vinylsilanes from aldehydes. Org. Lett. 13 (18), 4806-4809 (2011).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Convenient one-pot synthesis of (E)-β-aryl vinyl halides from benzyl bromides and dihalomethanes. Org. Lett. 10 (23), 5485-5488 (2008).
- Bull, J. A., Mousseau, J. J., Charette, A. B. Preparation of (E)-(2-iodovinyl)benzene from benzyl bromide and diiodomethane. Org. Synth. 87, 170-177 (2010).
- Boxer, M. B., Yamamoto, H. Super silyl group for a sequential diastereoselective aldol-polyhalomethyllithium addition reaction. Org. Lett. 10 (3), 453-455 (2008).
- Seyferth, D., Lambert, R. L. Halomethyl-metal compounds: LXII. Preparation of diiodomethyl-metal compounds. J. Organomet. Chem. 54, 123-130 (1973).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid chromatographic technique for preparative separations with moderate resolution. J. Org. Chem. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Armarego, W. L. F., Chai, L. L. C. . Purification of laboratory chemicals. , (2003).
