Bioconjugation और के Radiosynthesis<sup> 89</sup> ZR-डीएफओ लेबल एंटीबॉडी
Summary
Due to its multi-day radioactive half-life and favorable decay properties, the positron-emitting radiometal 89Zr is extremely well-suited for use in antibody-based radiopharmaceuticals for PET imaging. In this protocol, the bioconjugation, radiosynthesis, and preclinical application of 89Zr-labeled antibodies will be described.
Abstract
एंटीबॉडी के असाधारण आत्मीयता, विशिष्टता, और चयनात्मकता उन्हें ट्यूमर लक्षित पीईटी radiopharmaceuticals के लिए असाधारण आकर्षक वैक्टर बनाते हैं। कारण उनके बहु दिन जैविक आधा जीवन के लिए, एंटीबॉडी अपेक्षाकृत लंबे शारीरिक क्षय आधा जीवन के साथ पोजीट्रान उत्सर्जन रेडिओन्युक्लिआइड साथ लेबल किया जाना चाहिए। परंपरागत रूप से, पोजीट्रान उत्सर्जन आइसोटोप 124 मैं (टी 1/2 = 4.18 डी), 86 वाई (टी 1/2 = 14.7 मानव संसाधन), और 64 घन मीटर (टी 1/2 = 12.7 एचआर) के लिए एंटीबॉडी लेबल करने के लिए इस्तेमाल किया गया है पीईटी इमेजिंग। हाल ही में, हालांकि, क्षेत्र प्रतिरक्षी आधारित पीईटी इमेजिंग एजेंट पोजीट्रान उत्सर्जन radiometal 89 Zr के उपयोग में एक नाटकीय वृद्धि देखी गई है। यह एक भौतिक आधा पास के रूप में 89 ZR, immunoconjugates साथ पीईटी इमेजिंग के लिए लगभग एक आदर्श रेडियो आइसोटोप है एंटीबॉडी के vivo फार्माकोकाइनेटिक्स साथ संगत है और एक अपेक्षाकृत कम ईन उत्सर्जन करता है कि -life (टी 1/2 = 78.4 घंटा)उच्च संकल्प छवियों का उत्पादन है कि rgy पोजीट्रान। इसके अलावा, एंटीबॉडी straightforwardly siderophore व्युत्पन्न chelator desferrioxamine (डीएफओ) का उपयोग कर 89 Zr के साथ लेबल किया जा सकता है। इस प्रोटोकॉल में, प्रोस्टेट विशिष्ट प्रतिजन झिल्ली को लक्षित एंटीबॉडी J591 वर्णन करने के लिए एक मॉडल प्रणाली के रूप में इस्तेमाल किया जाएगा (1) एक एंटीबॉडी, (2) radiosynthesis और एक 89 Zr- की शुद्धि के लिए-आइसोथियोसाइनेट डीएफओ bifunctional chelator के bioconjugation कैंसर का एक murine मॉडल में एक 89 ZR-डीएफओ-mAb radioimmunoconjugate साथ डीएफओ-mAb radioimmunoconjugate, और (3) में विवो पीईटी इमेजिंग।
Introduction
कारण उनके उल्लेखनीय संवेदनशीलता, आत्मीयता, और चयनात्मकता के लिए, एंटीबॉडी लंबे समय से कैंसर की कोशिकाओं को radioisotopes की डिलीवरी के लिए होनहार वैक्टर विचार किया गया है। हालांकि, पोजीट्रान एमिशन टोमोग्राफी (पीईटी) इमेजिंग में अपने आवेदन पत्र उनके लेबलिंग के लिए एक उपयुक्त पोजीट्रान उत्सर्जन रेडियो आइसोटोप की कमी के द्वारा बाधा उत्पन्न की गई है। Radioimmunoconjugates के डिजाइन में सबसे महत्वपूर्ण कारणों में से 1-3 एक भौतिक क्षय मेल खाता है आधा एंटीबॉडी के vivo फार्माकोकाइनेटिक्स करने के लिए रेडियो आइसोटोप का जीवन। अधिक विशेष रूप से, एंटीबॉडी अक्सर अपेक्षाकृत लंबे, बहु-दिन जैविक आधा जीवन है और इसलिए तुलनीय शारीरिक आधा जीवन के साथ radioisotopes के साथ लेबल किया जाना चाहिए। पीईटी इमेजिंग अनुप्रयोगों के लिए, एंटीबॉडी परंपरागत रूप से 64 घन मीटर (टी 1/2 = 12.7 मानव संसाधन), 86 वाई (टी 1/2 = 14.7 घंटा), या 124 मैं (टी 1/2 = 4.18 घ)। 4 के साथ radiolabeled किया गया है, 5 हालांकि, प्रत्येक कीइन radioisotopes नैदानिक इमेजिंग के लिए उनकी उपयुक्तता आसानी और क्षमता है कि महत्वपूर्ण सीमाओं के पास। 86 वाई और 64 घन मीटर के साथ लेबल radioimmunoconjugates पूर्व नैदानिक जांच में होनहार सिद्ध कर दिया है, वहीं दोनों आइसोटोप मनुष्यों में इमेजिंग के लिए प्रभावी होने के लिए बहुत कम कर रहे हैं कि शारीरिक आधा जीवन के पास है। 124 मैं, इसके विपरीत, के लिए लगभग एक आदर्श शारीरिक आधा जीवन है एंटीबॉडी के साथ इमेजिंग, लेकिन यह महंगा है और अपेक्षाकृत कम संकल्प नैदानिक छवियों के लिए नेतृत्व कि उपअनुकूलित क्षय लक्षण है। इसके अलावा, 124 मैं लेबल radioimmunoconjugates, vivo में ट्यूमर करने वाली पृष्ठभूमि गतिविधि अनुपात कम कर सकते हैं एक प्रक्रिया है जो dehalogenation के अधीन किया जा सकता है। 6,7
ड्राइव 64 घन मीटर, 86 वाई उखाड़ना एक पोजीट्रान उत्सर्जन रेडियो आइसोटोप को खोजने के लिए, और radioimmunoconjugates में 124 मैं 89 ZR-लेबल वाले एंटीबॉडी पर अनुसंधान के क्षेत्र में हाल ही में वृद्धि ईंधन है। 8-12 टी89 Zr के आगमन के लिए वह कारण सरल है: radiometal नैदानिक पीईटी radioimmunoconjugates में उपयोग के लिए पास-आदर्श रासायनिक और भौतिक गुणों के पास 13 89 Zr 89 वाई (पी, एन) एक का उपयोग कर एक साइक्लोट्रॉन पर 89 Zr प्रतिक्रिया के माध्यम से उत्पादन किया है। व्यावसायिक रूप से उपलब्ध है और 100% प्राकृतिक रूप से प्रचुर मात्रा में 89 वाई लक्ष्य। 14,15 radiometal, 23% की एक पोजीट्रान उपज है 78.4 घंटा की एक आधा जीवन के साथ decays, और 395.5 कीव (चित्रा 1) के अपेक्षाकृत कम ऊर्जा के साथ positrons उत्सर्जन करता है। 13,16,17 यह 89 Zr भी एक उच्च ऊर्जा का उत्सर्जन करता है कि नोट के लिए महत्वपूर्ण है, 909 कीव γ-रे 99% दक्षता के साथ। इस उत्सर्जन उत्सर्जित 511 कीव फोटॉनों साथ उर्जा हस्तक्षेप नहीं करता है, यह परिवहन, हैंडलिंग, और dosimetry के संबंध में अतिरिक्त ध्यान देने की आवश्यकता होती है। इस चेतावनी के बावजूद, इन क्षय विशेषताओं अंततः 89 Zr एक और अधिक अनुकूल ज है कि न केवल मतलबघन 86 वाई और 64 से एंटीबॉडी के साथ इमेजिंग के लिए Alf-जीवन, लेकिन यह भी उच्च 687 और 975 कीव की ऊर्जा के रूप में अच्छी तरह से की 100-150 कीव के भीतर ऊर्जा के साथ फोटॉनों की संख्या के साथ positrons का उत्सर्जन करता है, जो 124 की तुलना में मैं उच्च संकल्प छवियों का उत्पादन कर सकते हैं 511 कीव पोजीट्रान बनाया फोटॉनों। 13 इसके अलावा, 89 Zr अपने रेडियोआयोडीन समकक्ष से अधिक प्रभावी ढंग से भी ट्यूमर में, संभाल करने के लिए सुरक्षित करने के लिए उत्पादन कम खर्चीला है, और residualizes है। 89 Zr की 18,19 एक संभावित सीमा है कि यह जरूरी नहीं है कि है एक चिकित्सकीय isotopologue, उदाहरण के लिए, 86 वाई (पीईटी) बनाम 90 वाई (चिकित्सा)। यह उनकी चिकित्सीय समकक्षों के लिए dosimetric स्काउट्स के रूप में नियोजित किया जा सकता है कि रासायनिक समान, सरोगेट इमेजिंग एजेंट का निर्माण precludes। उस ने कहा, जांच में 89 ZR-लेबल वाले एंटीबॉडी 90 वाई और 177 लू लेबल immunoconjugates के लिए इमेजिंग surrogates के रूप में संभावित है कि क्या सलाह देते हैं।20,21
एक रासायनिक दृष्टि से, एक समूह चतुर्थ धातु के रूप में, 89 Zr जलीय घोल में एक चार केशन के रूप में मौजूद है। Zr 4 + आयन अत्यधिक, अपेक्षाकृत बड़े (प्रभावी आयनिक त्रिज्या = 0.84 ए) का आरोप लगाया है, और एक "" मुश्किल केशन के रूप में वर्गीकृत किया जा सकता है। जैसे, यह आठ मुश्किल है, ऋणात्मक ऑक्सीजन दाताओं के लिए ऊपर असर ligands के लिए एक प्राथमिकता दर्शाती है। आसानी से 89 ZR-लेबल किया radioimmunoconjugates में सबसे आम उपयोग chelator desferrioxamine है (डीएफओ), तीन hydroxamate समूहों असर एक siderophore व्युत्पन्न, अचक्रीय chelator। ligand के stably जैविक रूप से प्रासंगिक पीएच स्तर पर आरटी पर जल्दी और सफाई Zr 4 + कटियन निर्देशांक, और जिसके परिणामस्वरूप ZR-डीएफओ जटिल खारा, रक्त सीरम में कई दिनों के पाठ्यक्रम पर स्थिर बनी हुई है, और पूरे रक्त। 22 कम्प्यूटेशनल पढ़ाई दृढ़ता से सुझाव डीएफओ धातु केंद्र तीन neut करने के लिए समन्वित है जिसमें Zr 4 + के साथ एक hexacoordinate जटिल है कि रूपोंRAL और ligand के तीन ऋणात्मक ऑक्सीजन दाताओं के साथ ही दो बहिर्जात पानी ligands (चित्रा 2)। 23,24 89 ZR-डीएफओ संयुग्मन पाड़ रोजगार radioimmunoconjugates के vivo व्यवहार आम तौर पर उत्कृष्ट रहा है। हालांकि, कुछ मामलों में, इमेजिंग और तीव्र biodistribution पढ़ाई 89 ZR-लेबल वाले एंटीबॉडी के साथ इंजेक्शन चूहों की हड्डियों में ऊंचा गतिविधि का स्तर, Zr 4 + कटियन बाद में vivo में chelator से जारी किया जाता है और 89 osteophilic mineralizes कि पता चलता है कि डेटा से पता चला है हड्डी में। आठ ऑक्सीजन दाताओं साहित्य में दिखाई दिया है साथ 25 हाल ही में, उपन्यास 89 Zr 4 + chelators के विकास में जांच की एक संख्या विशेष रूप से, वर्तमान में, फिर भी 24,26,27। ligands डीएफओ सबसे व्यापक रूप से कार्यरत chelator है 89 में एक व्यापक मार्जिन द्वारा radioimmunoconjugates ZR-लेबल। अलग से एक किस्मbioconjugation रणनीतियों bioorthogonal क्लिक रसायन विज्ञान, एंटीबॉडी में cysteines साथ constructs thiol प्रतिक्रियाशील डीएफओ की क्या प्रतिक्रिया है, और एस्टर असर डीएफओ एंटीबॉडी में lysines साथ constructs सक्रिय की प्रतिक्रिया सहित, एंटीबॉडी के लिए डीएफओ संलग्न करने के लिए नियोजित किया गया है। 4,28- 30 आसानी से सबसे आम रणनीति, हालांकि, 22 विवेकशीलतापूर्वक यह व्यावसायिक रूप से उपलब्ध bifunctional chelator। डीएफओ, डीएफओ-NCS के एक आइसोथियोसाइनेट असर व्युत्पन्न का उपयोग (चित्रा 2) दिया गया है और मज़बूती से lysines के साथ स्थिर, सहसंयोजक Thiourea लिंकेज रूपों गया है एंटीबॉडी (चित्रा 3)।
पिछले कुछ वर्षों में, 89 ZR-डीएफओ लेबल radioimmunoconjugates की एक विस्तृत विविधता साहित्य में सूचना दी गई है। पूर्व नैदानिक जांच ऐसे CD105-लक्ष्य टी के रूप में सेटुक्सीमब, bevacizumab, और त्रास्तुज़ुमाब अधिक गूढ़ एंटीबॉडी के लिए और अधिक अच्छी तरह से जाना जाता है, से लेकर एंटीबॉडी की विशेषता है, विशेष रूप से प्रचुर मात्रा में कर दिया गया हैRC105 और 5A10 fPSA-लक्ष्य। 30-36 हाल ही में, 89 ZR-डीएफओ लेबल एंटीबॉडी का उपयोग जल्दी चरण नैदानिक परीक्षणों की एक छोटी संख्या साहित्य में उभरा है। 89 ZR-डीएफओ-cmAb U36, 89 ZR-डीएफओ-ibritumomab tiuxetan, और 89 ZR-डीएफओ-त्रास्तुज़ुमाब। 21,32,37 इसके अलावा, 89 के साथ अन्य नैदानिक परीक्षणों की एक श्रृंखला को रोजगार विशेष रूप से, नीदरलैंड में समूहों को प्रकाशित किया है परीक्षणों ZR-लेबल किया radioimmunoconjugates प्रोस्टेट कैंसर इमेजिंग के लिए PSMA-लक्ष्य 89 ZR-डीएफओ-J591 और स्तन कैंसर इमेजिंग के लिए HER2-लक्ष्य 89 ZR-डीएफओ-त्रास्तुज़ुमाब का उपयोग कर मेमोरियल स्लोन केटरिंग कैंसर सेंटर में यहां जांच सहित, वर्तमान में चल रहे हैं। 23 radiolabeled एंटीबॉडी सबसे आम 89 ZR-लेबल किया radiopharmaceuticals रहते हैं, जबकि इसके अलावा 30, radiometal भी तेजी से पेप्टाइड्स, प्रोटीन, और nanomaterials सहित अन्य वैक्टर, साथ नियोजित किया गया है। 38-43 </sup>
इस 89 ZR-डीएफओ लेबलिंग कार्यप्रणाली की प्रतिरूपकता एक जबरदस्त परिसंपत्ति है। बायोमार्कर-लक्ष्य एंटीबॉडी के प्रदर्शनों की सूची कभी विस्तार, और इन निर्माणों का उपयोग vivo पीईटी इमेजिंग में प्रदर्शन में ब्याज शीघ्रता से बढ़ रही है। एक परिणाम के रूप में, हम और अधिक मानकीकृत प्रथाओं और प्रोटोकॉल के विकास के क्षेत्र फायदा हो सकता है कि विश्वास करते हैं। डीएफओ-NCS विकार और 89 Zr radiolabeling के लिए एक उत्कृष्ट लिखा प्रयोगात्मक प्रोटोकॉल पहले से ही Vosjan द्वारा प्रकाशित किया गया है, एट अल। 22 हम इस काम के द्वारा प्रदान की जाने वाली दृश्य प्रदर्शन आगे इन तकनीकों के लिए नए जांचकर्ताओं की मदद कर सकता है कि लग रहा है। हाथ में प्रोटोकॉल में, प्रोस्टेट विशिष्ट प्रतिजन झिल्ली को लक्षित एंटीबॉडी J591 वर्णन करने के लिए एक मॉडल प्रणाली के रूप में इस्तेमाल किया जाएगा (1) एक एंटीबॉडी के लिए डीएफओ-आइसोथियोसाइनेट bifunctional chelator के bioconjugation, 89 (2) के radiosynthesis और शुद्धि ZR-डीएफओ-mAb radioimmunoconjugate,और (3) में कैंसर का एक murine मॉडल में एक 89 ZR-डीएफओ-mAb radioimmunoconjugate साथ विवो पीईटी इमेजिंग। 23,44,45
Protocol
Representative Results
Discussion
निर्माण, radiolabeling, और इमेजिंग 89 की ZR-डीएफओ-चिट्ठा radioimmunoconjugates एक नहीं बल्कि सीधा प्रक्रिया आम तौर पर है, यह प्रक्रिया के प्रत्येक चरण के दौरान मन में कुछ महत्वपूर्ण बातों को रखने के लिए महत्वपूर्ण है। उदाहर?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
लेखकों उपयोगी बातचीत के लिए प्रो थॉमस रेनर, डॉ याकूब ह्यूटन, और डॉ सर्ज Lyaschenko धन्यवाद।
Materials
| Name of the Material/Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| p-SCN-Bn-DFO | Macrocyclics | B-705 | Store at -80 °C |
| [89Zr]Zr-oxalate | Various, including Perkin-Elmer | – | Caution: Radioactive material |
| PD-10 Desalting Columns | GE Healthcare | 17-0851-01 | Store at room temperature |
| Amicon Ultra-4 Centrifugal Filter Units | EMD Millipore | UFC805024 | Store at room temperature |
| Silica Gel Impregnanted RadioTLC Paper | Agilent Technologies | SGI0001 | Cut into strips 0.5 cm wide |
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