Chronique thromboembolique l'hypertension artérielle pulmonaire et de l'évaluation de la fonction ventriculaire droite dans la Porcinet

Summary

Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) and Right Ventricular (RV) dysfunction were induced in piglets by progressive obstruction of the pulmonary arteries. Consequences were remarkably similar to those observed in CTEPH patients. This animal model would be a very useful tool for pathophysiology and therapeutic experiments on CTEPH and RV failure.

Abstract

Un modèle original de porcelet chronique thromboembolique artérielle pulmonaire (HPTEC) associé à ventriculaire droite (RV) dysfonction chronique est décrite. L'hypertension artérielle pulmonaire (PH) a été induite en 3-semaine-vieux porcelets par une obstruction progressive du lit vasculaire pulmonaire. Une ligature de l'artère pulmonaire gauche (PA) a été réalisée d'abord à travers un mini-thoracotomie. Deuxièmement, embolisations hebdomadaires du lobe pulmonaire inférieur droit ont été faites sous guidage fluoroscopique avec du n-butyl-2-cyanoacrylate pendant 5 semaines. Pulmonaire pression artérielle (PAPm) mesurée par ritght cathétérisme cardiaque moyenne, augmenté progressivement, ainsi que la pression auriculaire droite et vasculaire pulmonaire Résistances (PVR) après 5 semaines par rapport à des animaux factices. Ventriculaire droite (RV) remodelage structurel et fonctionnel ont été évalués par échocardiographie transthoracique (diamètres de RV, épaisseur de la paroi de RV, fonction systolique RV). RV élastance et le couplage RV-pulmonaire ont été évalués par des boucles pression-volume(PVL) l'analyse par la méthode de la conductance. Étude histologique du poumon et le ventricule droit ont également été réalisées. L'analyse moléculaire sur RV tissus frais pourraient être réalisées grâce à des biopsies répétées endomyocardiques transcutanée. Maladie microvasculaire pulmonaire dans les territoires obstruées et dégagée a été étudiée à partir de biopsies pulmonaires en utilisant des analyses moléculaires et de la pathologie. En outre, la fiabilité et la reproductibilité a été associée à une gamme de PH gravité chez les animaux. La plupart des aspects de la maladie de HPTEC humaine ont été reproduits dans ce modèle, qui permet de nouvelles perspectives pour la compréhension des mécanismes sous-jacents (mitochondries, l'inflammation) et de nouvelles approches thérapeutiques (ciblées, thérapies cellulaires ou géniques) du ventricule droit surchargé mais aussi microvasculaire pulmonaire maladie.

Introduction

Chronique thromboembolique artérielle pulmonaire (HPTEC) est un sous-type de l'hypertension artérielle pulmonaire (PH) en raison de pulmonaire chronique vasculaire lit obstruction par des caillots persistants et organisées liées à un ou plusieurs des embolies pulmonaires aiguës ^1-3. Une combinaison d'une maladie obstructive ou non obstructive microvasculaire conduit à une augmentation supplémentaire de la résistance vasculaire pulmonaire ^4. Le ventricule droit doit d'abord s'adapter à une hypertrophie compensée pour maintenir le débit cardiaque. Sans traitement, le ventricule droit se dilate et ne parvient pas au fil du temps. Dans l'ère moderne, PH reste une maladie progressive et souvent fatale malgré l'utilisation des thérapies ciblées modernes ^5. De nombreuses études ont montré que ventricule droit (RV) adaptation à une surcharge de pression est le principal déterminant de la survie chez les patients atteints de PH. Pour cette raison, la compréhension des mécanismes qui sous-tendent la transition de l'adaptation aux inadapté RV remodelage est une clé de voûte pour le traitement et dévepement de nouvelles thérapies. Parce que PH est rare et les prélèvements de tissus est presque impossible dans ces patients fragiles, des études expérimentales sont nécessaires. En outre, des études précliniques sont obligatoires pour vérifier qu'un médicament avec profit dans le système vasculaire pulmonaire ne provoque pas de RV dépréciation.

Pendant de nombreuses années, différents modèles expérimentaux de PH et l'échec de RV ont été développés avec des avantages et des limites ^6,7. Dans les modèles murins pharmacologiques (monocrotaline, SU5416, hypoxie), PH et l'échec de RV se produisent secondaire à une inflammation massif, l'ischémie ou de stress toxique qui pourrait inciter plusieurs côtés "effets" et de partialité dans l'analyse de la voie moléculaire. Furthemore, biopsies RV endomyocardiques dans un modèle murin devraient être très difficile sans sacrifier l'animal. Modèles chirurgicaux dans les grands animaux sont plus physiologique, mais ne touchent pas le système vasculaire pulmonaire (cerclage de l'artère pulmonaire, shunt systémique à-pulmonaire) ou induisent PH aiguë et RVF (embolie pulmonaire aiguë). Le but de cet article est de décrire un modèle original de HPTEC porcelet qui est plus représentatif de HPTEC physiopathologie. Ce grand modèle animal permet des mesures répétées non invasives et invasives généralement effectuée dans la pratique clinique (à droite de cathétérisme cardiaque) de suivre les modifications de l'hémodynamique pulmonaire et la fonction ventriculaire.

Protocol

Ce protocole a été approuvé par le comité d'éthique local sur l'expérimentation animale et par la Commission institutionnelle sur la protection des animaux de notre institution. Tous les animaux ont reçu des soins humains en conformité avec les «Principes de laboratoire Animal Care" formulées par la Société nationale pour la recherche médicale et le «Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire» préparé par l'Institut de laboratoire Ressources Animales et publiées…

Representative Results

Faisabilité Ce modèle de porcelet de l'hypertension pulmonaire post-embolique chronique a été établi dans notre laboratoire en 2009-2010. Depuis 2011, nous avons utilisé 70 porcelets et nous avons réalisé 63 modèles achevés. Dans notre expérience, la réalisation de ce modèle a nécessité une courbe d'apprentissage. En ce qui concerne le taux de mortalité, nous avons observé 5 décès imprévus (7,1%), principalement dans la p…

Discussion

Comme dans la pratique clinique humaine, le respect des règles d'asepsie est obligatoire pendant toutes les procédures chirurgicales. Dans le modèle de porcelet de HPTEC originale décrite par O. Mercier et al., La ligature de l'artère pulmonaire gauche a été réalisée après l'ouverture du péricarde, à travers une sternotomie médiane ^14. Parce que le péricarde reste ouverte, l'interaction entre le ventricule droit et le péricarde a été altérée et une insuffisance card…