ניצול רצועת מסה בעל פה ללימודים תרופתיים ו טוקסיקולוגי: חלופה פשוטה הומניטרית Gavage האוראלי עבור בעלי חיים
Summary
הפרוטוקול הבא מתאר שיטה חדשנית לניהול תרופה אוראלית כרוני באמצעות רצועת המסה דרך פה (ODS) במקום שיטת gavage יותר הנפוצה האוראלית. אנו מראים כי משלוח סמים פרה-קליני, אוראלי בשיטת ODS מייצג אלטרנטיבה בטוחה, נוחה, ואנושית כדי gavage פה.
Abstract
לפני המבחן רפוי רומן בבני אדם, קצר וארוכה טווח פרה-קליני (כלומר, בעלי חיים), תרופתי חוזר ובדיקה טוקסיקולוגית נדרשו. ברוב המקרים, את המסלול המועדף של ממשל הוא באמצעות משלוח אוראלי. נכון לעכשיו, משלוח אוראלי מושג בעיקר באמצעות הליך gavage פה, בין שאר, משום שהוא יכול להשיג מינון עקבי ומדויק במודל החיה. אמנם שיטה זו היא מבוססת היטב זה יש סיבוכים שיכולים לגרום שיעור גבוה התשה חיה. לשם כך, ההליך הציג כאן מתאר אלטרנטיבה לשיטת gavage הפה בו התרופה הרצויה שולבה tastant, בעל פה המסה רצועה (ODS) כי יכול להיות פשוט בפני חית המבחן שבו הוא אז נלקח במהירות עם מניפולציה מינימלית של נושא הבדיקה. בזאת, אנו מראים כי פרה-קליני, משלוח תרופה אוראלי בשיטת ODS מייצג אלטע בטוח, נוח, ואנושיrnative כדי gavage הפה.
Introduction
על מנת התרגום המוצלח של תרופה מן הפרה-קליניים (ניסויים בבעלי חיים) כדי פיתוח קליני, סדרה של מוגדרת היטב, חריפים וכרוניים מחקרים פרמקולוגיים טוקסיקולוגית צריכות להתבצע במודלים של בעלי חיים באמצעות המסלול הקליני המיועד של ממשל (שהוא בדרך כלל המסלול בעל פה). כדי להשיג מטרה זו, מחקרים פרה-קליניים ביותר כיום לנצל הליך gavage הפה בהתחשב בכך שיטה זו תוצאות בתוך זמן קבועים ומדויק של המתחם הבדיקה לבעל החיים. עם זאת, במקרים רבים, gavage פה אינו נסבל היטב על ידי בעלי חי ראיות מצטברות מרמזות כי השיטה קשורה כמות משמעותית של לחץ אינדוקצית 1.
הדבר נכון במיוחד בפיתוח של טיפולי תנאים לכל חיים כרוניים הדורשים מחקרים פרה-קליניים ארוך טווח, כגון המקרה עם, אך לא רק, כמעט כל הפרעת נוירו-פסיכיאטרית. לקבלת תוספותtance, במודל של עכברים טרנסגניים של מחלת אלצהיימר, הוצע לאחרונה כי שיטת gavage עצמו יכול לבלבל תוצאות ניסוי בשל מינון מתח מושרה 2. באופן דומה, במודל של עכברים של צריכת אלכוהול, ממצאים לא פורסמו מהמעבדה שלנו מצאו כי ההחדרה החוזרת והנשנית של צינור gavage – כשלעצמה – יכולה להפחית באופן משמעותי את רמת צריכת אלכוהול עד כדי לסכן את השלמות של הניסוי הפרדיגמה (ראה איור 1).
לנוכח המגבלות הנ"ל הקשורים בהליך gavage הפה, מאמץ ניכר כבר הכניסו לקראת פיתוח שיטות חדשניות של Drug Delivery Oral לבני פרה-קליניים. גישות חלופיות הקיימות כוללות שילוב למתחם הבדיקה לתוך תערובות חמאת בוטנים 3, תבניות דביקות 4-5, כדורי שוקולד 6, שתייה 7, וקרקרים רקיק 8, שכולן associated בדרגות שונות של בעיות, כולל חוסר היכולת לשמש באופן מהימן במודל חיה, חוסר אימוץ ספיגת מתחם הבדיקה על ידי הנבדק או העדפה אישית עבור טעם שעושה התרופה פחות בקלות מאוכל 9.
ההליך הציג במסמך זה מתאר שיטה שבה התרופה הרצויה שולבה בטעם, רצועת המסה דרך הפה (ODS) שיכול להיות בקלות בקלות לשמש לנהל את מתחם המבחן בעל פי חית הבדיקה. מאמר זה מתמקד הוכחת היעילות של שיטת ODS באמצעות עכברים. עם זאת, אין סיבה לצפות כי באותה השיטה לא להיות שימושית גם מכרסמים אחרים וכן נושאים יונקים גדולים. מבחינה קלינית, השימוש ODS מתחיל להיות מאומץ בילדים ו גריאטריים, כדרך להתגבר קשיים בבליעת 10. אנו מציעים כי ODS יכול לשמש גם בהצלחה בתוכניות גילוי תרופות פרה-קליניות כמו בטוח, נוחאלטרנטיבה, ואנושי כדי gavage הפה.
Protocol
Representative Results
Discussion
Gavage האוראלי קשור בסיבוכים רבים לגרום איסוף נתונים נפגעים פוטנציאלי ושיעור גבוה של תשת חית 1. הנה שיטה פשוטה של Drug Delivery Oral לבנים הציגה שדרכו עכברים (ואפשרות וחיות אחרות) יכולים בקלות ובאמינות לצרוך את הסם מועדף באמצעות רצועת המסה דרך פה (ODS). יש לציין, כי השימוש …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
המחברים מבקשים להודות ג'יימי Thuy לעבודה טכנית. עבודה זו נתמכה, בין השאר, על ידי מענקי מחקר SC CTSI NIH / NCRR / NCATS – UL1TR000130 (DLD), AA022448 (DLD), ובית הספר USC לרוקחות. בנוסף, מהיר המסת סרטים אוראליים המכילים IVM נמסרו באדיבות על ידי תרופות קיור (Oxnard, CA).
Materials
| Orally Dissolving Strip | Cure Pharmaceutical | Available upon special request. Alternatively, ODS may also be prepared in-house. | |
| Gavage Feeding Needle | VWR | 7912 | Our rodent studies utilized a 18-gauge feeding needle. This size may need to be adjusted for use in other mammilian species. |
| Sucrose | Sigma Aldrich | S0389-500G |
References
- Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. Contemp Top Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
- Gonzales, C., et al. Alternative method of oral administration by peanut butter pellet formulation results in target engagement of BACE1 and attenuation of gavage-induced stress responses in mice. Pharmacol Biochem Behav. 126, 28-35 (2014).
- Walker, M. K., et al. A less stressful alternative to oral gavage for pharmacological and toxicological studies in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 260 (1), 65-69 (2012).
- Zhang, L. Voluntary oral administration of drugs in mice. Protocol Exchange: Nature Publishing Group. , (2011).
- Froehlich, J. C., Hausauer, B. J., Federoff, D. L., Fischer, S. M., Rasmussen, D. D. Prazosin reduces alcohol drinking throughout prolonged treatment and blocks the initiation of drinking in rats selectively bred for high alcohol intake. Alcohol Clin Exp Res. 37 (9), 1552-1560 (2013).
- Goldkuhl, R., Carlsson, H. E., Hau, J., Abelson, K. S. P. Effect of subcutaneous injection and oral voluntary ingestion of buprenorphine on post-operative serum corticosterone levels in male rats. Eur Surg Res. 41 (3), 272-278 (2008).
- Marx, J. O., Vudathala, D., Murphy, L., Rankin, S., Hankenson, F. C. Antibiotic administration in the drinking water of mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 53 (3), 301-306 (2014).
- Ferguson, S. A., Boctor, S. Y. Use of food wafers for multiple daily oral treatments in young rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 48 (3), 292-295 (2009).
- Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Anim Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
- Bala, R., Pawar, P., Khanna, S., Arora, S. Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system. Int J Pharm Investig. 3 (2), 67-76 (2013).
- Potashkin, J. A., Blume, S. R., Runkle, N. K. Limitations of animal models of Parkinson’s disease. Parkinsons Dis. 2011, (2010).
- Machholz, E., Mulder, G., Ruiz, C., Corning, B. F., Pritchett-Corning, K. R. Manual restraint and common compound administration routes in mice and rats. Journal of Visualized Experiments JoVE. (67), e2771 (2012).
- Yardley, M. M., et al. Ivermectin reduces alcohol intake and preference in mice. Neuropharmacology. 63, 190-201 (2012).
- Hoggatt, A. F., Hoggatt, J., Honerlaw, M., Pelus, L. M. A spoonful of sugar helps the medicine go down: a novel technique to improve oral gavage in mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 49, 329-334 (2010).
- Yardley, M. M., Huynh, N., Rodgers, K. E., Alkana, R. L., Davies, D. L. Oral delivery of ivermectin using a fast dissolving oral film: implications for repurposing ivermectin as a pharmacotherapy for alcohol use disorder. Alcohol. 49 (6), 553-559 (2015).
