Gebruik makend van een oraal Oplossen Strip voor farmacologische, toxicologische studies: Een eenvoudige en humaan alternatief voor orale sondevoeding for Animals
Summary
Het volgende protocol beschrijft een nieuwe werkwijze voor chronische orale toediening met een oraal oplossende strook (ODS) in plaats van de meer gebruikelijke orale gavage methode. We tonen aan dat preklinische, orale toediening van geneesmiddelen met behulp van de ODS-methode staat voor een veilige, gemakkelijke en humaan alternatief voor orale sondevoeding.
Abstract
Voorafgaand aan het testen van nieuwe therapieën bij de mens, op korte en lange termijn preklinische (dat wil zeggen, dier), repetitieve farmacologisch en toxicologisch onderzoek nodig is. In de meeste gevallen is de voorkeursroute van toediening is via orale afgifte. Momenteel, wordt orale toediening meestal bewerkstelligd onder toepassing van een orale gavage procedure gedeeltelijk omdat consistente en nauwkeurige dosering in het diermodel kan bereiken. Hoewel deze methode is goed ingeburgerd het heeft complicaties die kunnen leiden tot een hoge mate van dierlijke verloop. Daartoe de hier geïntroduceerde beschrijft een alternatief voor de orale gavage werkwijze waarbij het gewenste geneesmiddel in een tastant opgenomen, oraal oplossende strook (ODS) die eenvoudig kunnen worden gepresenteerd aan het proefdier waar het vervolgens snel beslag genomen minimale manipulatie van de proefpersoon. Hierin tonen we aan dat preklinische, orale toediening van geneesmiddelen met behulp van de ODS-methode staat voor een veilige, gemakkelijke en humane alternative tot orale sondevoeding.
Introduction
Om de succesvolle translatie van een geneesmiddel uit preklinische (dierproeven) klinische ontwikkeling, een reeks van goed gedefinieerde, acute en chronische farmacologische en toxicologische studies moeten worden uitgevoerd in diermodellen met de beoogde klinische toedieningsweg (wat normaal gesproken is de orale route). Om dit doel te bereiken, de meeste pre-klinische studies die momenteel gebruik maken van een orale sondevoeding procedure aangezien deze methode resulteert in een consistente en nauwkeurige levering van de testverbinding aan het dier. In veel gevallen, orale gavage niet goed wordt verdragen door het dier en accumuleren aanwijzingen dat de werkwijze wordt geassocieerd met een significante hoeveelheid stressinductie 1.
Dit geldt vooral voor de ontwikkeling van behandelingen voor chronische levenslange omstandigheden die langere termijn preklinische studies nodig, zoals het geval is met, maar niet beperkt tot, bijna elke neuropsychiatrische stoornis. voor insafstand, in een transgeen muismodel van de ziekte van Alzheimer, werd onlangs gesuggereerd dat de werkwijze gavage zelf experimentele resultaten kunnen verwarren door dosering biotische 2. Ook in een muismodel van alcoholconsumptie, ongepubliceerde resultaten uit ons eigen laboratorium hebben gevonden dat de herhaalde insertie van de maagsonde tube – op zichzelf – kan aanzienlijke vermindering van de mate van alcoholgebruik tot het punt van de integriteit van de experimentele gevaar paradigma (zie figuur 1).
Gezien voornoemde beperkingen verbonden aan de orale gavage procedure aanzienlijke inspanning aan de ontwikkeling van nieuwe werkwijzen voor preklinische orale geneesmiddelafgifte zetten. Huidige alternatieve benaderingen omvatten het opnemen van de testverbinding in pindakaas mengsels 3 gelatineus matrijzen 4-5, chocolade pellets 6, drinkwater 7 en 8 wafer crackers, die allemaal Associated met verschillende mate van problemen zoals het onvermogen betrouwbaar voor gebruik in het diermodel, gebrek waarop testverbinding opname door de proefpersoon of individuele voorkeur voor smaak maakt dat het geneesmiddel minder gemakkelijk verteerd 9.
De werkwijze hierin ingebracht beschrijft een werkwijze waarbij het gewenste geneesmiddel wordt opgenomen in een op smaak, oraal oplossende strook (ODS) die gemakkelijk kunnen worden en gemakkelijk worden gebruikt om oraal toedienen van de testverbinding aan het proefdier. Dit document is gericht op het aantonen van de effectiviteit van de methode met ODS muizen. Er is echter geen reden om te verwachten dat dezelfde methode niet ook bruikbaar bij andere knaagdieren evenals grotere zoogdieren zou zijn. Klinisch, het gebruik van ODS begint bij pediatrische en geriatrische patiënten aan te nemen, als een manier om te overwinnen slikproblemen 10. Wij stellen voor dat ODS kan ook met succes in preklinische drug discovery programma's gebruikt als een veilige, gemakkelijkeEn humaan alternatief voor orale sondevoeding.
Protocol
Representative Results
Discussion
Orale sondevoeding wordt in verband gebracht met tal van complicaties die leiden tot een verzameling potentieel gecompromitteerde gegevens en de hoge prijzen van dierlijke uitputtingsslag 1. Hier een eenvoudige wijze van de orale toediening van geneesmiddelen geïntroduceerd waardoor muizen (en mogelijk andere dieren) gemakkelijk en betrouwbaar consumeren het middel van keuze door middel van een oraal oplossende strook (ODS). Met name de toepassing van deze methode is een veilig, gemakkelijk en humaan alterna…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
De auteurs willen graag Jamie Thuy erkennen voor technische werkzaamheden. Dit werk werd ondersteund, gedeeltelijk, door Research verleent SC CTSI NIH / NCRR / NCATS – UL1TR000130 (DLD), AA022448 (DLD), en de USC School of Pharmacy. Bovendien werden snel oplossende orale films die IVM vriendelijk verschaft door Cure Pharmaceutical (Oxnard, CA).
Materials
| Orally Dissolving Strip | Cure Pharmaceutical | Available upon special request. Alternatively, ODS may also be prepared in-house. | |
| Gavage Feeding Needle | VWR | 7912 | Our rodent studies utilized a 18-gauge feeding needle. This size may need to be adjusted for use in other mammilian species. |
| Sucrose | Sigma Aldrich | S0389-500G |
References
- Brown, A. P., Dinger, N., Levine, B. S. Stress produced by gavage administration in the rat. Contemp Top Lab Anim Sci. 39 (1), 17-21 (2000).
- Gonzales, C., et al. Alternative method of oral administration by peanut butter pellet formulation results in target engagement of BACE1 and attenuation of gavage-induced stress responses in mice. Pharmacol Biochem Behav. 126, 28-35 (2014).
- Walker, M. K., et al. A less stressful alternative to oral gavage for pharmacological and toxicological studies in mice. Toxicol Appl Pharmacol. 260 (1), 65-69 (2012).
- Zhang, L. Voluntary oral administration of drugs in mice. Protocol Exchange: Nature Publishing Group. , (2011).
- Froehlich, J. C., Hausauer, B. J., Federoff, D. L., Fischer, S. M., Rasmussen, D. D. Prazosin reduces alcohol drinking throughout prolonged treatment and blocks the initiation of drinking in rats selectively bred for high alcohol intake. Alcohol Clin Exp Res. 37 (9), 1552-1560 (2013).
- Goldkuhl, R., Carlsson, H. E., Hau, J., Abelson, K. S. P. Effect of subcutaneous injection and oral voluntary ingestion of buprenorphine on post-operative serum corticosterone levels in male rats. Eur Surg Res. 41 (3), 272-278 (2008).
- Marx, J. O., Vudathala, D., Murphy, L., Rankin, S., Hankenson, F. C. Antibiotic administration in the drinking water of mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 53 (3), 301-306 (2014).
- Ferguson, S. A., Boctor, S. Y. Use of food wafers for multiple daily oral treatments in young rats. J Am Assoc Lab Anim Sci. 48 (3), 292-295 (2009).
- Turner, P. V., Brabb, T., Pekow, C., Vasbinder, M. A. Administration of substances to laboratory animals: routes of administration and factors to consider. J Am Assoc Lab Anim Sci. 50 (5), 600-613 (2011).
- Bala, R., Pawar, P., Khanna, S., Arora, S. Orally dissolving strips: A new approach to oral drug delivery system. Int J Pharm Investig. 3 (2), 67-76 (2013).
- Potashkin, J. A., Blume, S. R., Runkle, N. K. Limitations of animal models of Parkinson’s disease. Parkinsons Dis. 2011, (2010).
- Machholz, E., Mulder, G., Ruiz, C., Corning, B. F., Pritchett-Corning, K. R. Manual restraint and common compound administration routes in mice and rats. Journal of Visualized Experiments JoVE. (67), e2771 (2012).
- Yardley, M. M., et al. Ivermectin reduces alcohol intake and preference in mice. Neuropharmacology. 63, 190-201 (2012).
- Hoggatt, A. F., Hoggatt, J., Honerlaw, M., Pelus, L. M. A spoonful of sugar helps the medicine go down: a novel technique to improve oral gavage in mice. J Am Assoc Lab Anim Sci. 49, 329-334 (2010).
- Yardley, M. M., Huynh, N., Rodgers, K. E., Alkana, R. L., Davies, D. L. Oral delivery of ivermectin using a fast dissolving oral film: implications for repurposing ivermectin as a pharmacotherapy for alcohol use disorder. Alcohol. 49 (6), 553-559 (2015).
