Protokoll für die Synthese von<em> Ortho</em> -trifluoromethoxylated Anilin-Derivate
Summary
An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Abstract
Moleküle, die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppenausstellung oft gewünschten pharmakologischen und biologischen Eigenschaften. , Einfache Synthese von trifluoromethoxylated Aromaten bleibt jedoch eine große Herausforderung in der organischen Synthese. Herkömmliche Ansätze leiden häufig unter schlechten Substratbreite oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen, schwierig zu handhabenden und / oder thermisch labil Reagenzien. Hier haben wir ein benutzerfreundliches Protokoll für die Synthese von Methyl-4-Acetamido-3- (Trifluormethoxy) benzoat mit dem Report 1-Trifluormethyl-1,2-benziodoxol-3 (1 H) -on (Togni-Reagens II). Behandlung von Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a) mit Togni Reagenz II in Gegenwart einer katalytischen Menge von Cäsiumcarbonat (Cs 2 CO 3) in Chloroform bei Raumtemperatur, die Methyl-4- (N – (Trifluormethoxy) acetamido) -benzoat (2a). Dieses Zwischenprodukt wurde dann in das Endprodukt Methyl-4-acetamido-3- (trifluorome umgewandeltthoxy) benzoat (3a) in Nitromethan bei 120 ° C. Dieses Verfahren ist allgemein und kann zur Synthese eines breiten Spektrums von ortho -trifluoromethoxylated Anilin-Derivate, die als nützliche Synthesebausteine für die Entdeckung und Entwicklung neuer Pharmazeutika, Agrochemikalien und funktionellen Materialien dienen könnte angewendet werden.
Introduction
Die Trifluormethoxy (OCF 3) Gruppe hat eine tief greifende Auswirkungen auf das Leben und den Materialwissenschaften Forschung seit der ersten Synthese von Trifluormethyl Ether 1935 2 Aufgrund seiner einzigartigen Kombination aus hoher Elektronegativität gemacht (χ = 3,7) 3 und ausgezeichnete Lipophilie (Π x = 1.04), 4 die Trifluormethoxygruppe hat breite Anwendungen in der Medizin, der Landwirtschaft und Materialien der Industrie gefunden. 5-10, einfache Einführung des OCF 3 -Gruppe in organische Moleküle, insbesondere aromatische Verbindungen, bleibt eine der größten Herausforderungen in der Synthesechemie.
Im Laufe der letzten Jahrzehnte, die Bemühungen um dieser Herausforderung zu begegnen, führte zur Entwicklung von einer Handvoll von Transformationen für die Synthese von trifluoromethoxylated Arenen 5-7,9-11 Diese umfassen (i) Chlor / Fluor-Austausch am trichlorierte Vorläufern;. 1,12 17 (ii) deoxyfluorination von Fluorformiate; 18 </sup> (iii) oxidative fluorodesulfurization; 19-21 (iv) elektro Trifluormethylierung von Alkoholen; 22-25 (v) nucleophile trifluoromethoxylation; 26-30, (vi) Übergangsmetall-vermittelte trifluoromethoxylation Aryl Borate und Stannane; 31 und (vii aus armen Substratspektrum) radikale trifluoromethoxylation. 32,33 Dennoch sind viele dieser Ansätze entweder leiden oder erfordern den Einsatz von hochgiftigen und / oder thermisch labil Reagenzien. Daher wird aufgrund des Fehlens einer allgemeinen und benutzerfreundliches Verfahren zur OCF 3 -haltigen Verbindungen zu synthetisieren, wird das Potential des OCF 3 -Gruppe ist noch nicht vollständig in der Chemie genutzt.
Als Teil unserer Interesse trifluoromethoxylation Reaktionen, 34 beschreiben wir hier die ein zweistufiges Protokoll (dh Rest O -trifluoromethylation und thermisch induzierte OCF 3 -Migration) für die Synthese von Methyl-4-acetamido-3- (trifluormethoxy) benzoat (3a) aus Methyl-4- (N -hydroxyacetamido) benzoat (1a). Die Strategie ist einfach zu bedienen und für die Synthese einer breiten Palette von ortho -trifluoromethoxylated Anilinderivate.
Protocol
Representative Results
Discussion
Due to the lack of a general and user-friendly procedure for the synthesis of trifluoromethoxylated arenes, many OCF3-containing aromatic compounds are extremely expensive.34 Our strategy displaces a broad functional group tolerance and provides an easy access to various trifluoromethoxylated arenes. These compounds could serve as valuable building blocks for the discovery and development of new pharmaceuticals, agrochemicals, and materials.
Hydrazine was used as a hydrog…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
We acknowledge generous start-up funds from the State University of New York at Stony Brook in support of this work. We also thank TOSOH F-Tech, Inc. for providing us TMSCF3 reagent for the synthesis of Togni reagent II.
Materials
| 5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
| hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
| Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
| Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
| Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
| Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
| Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
| Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
| nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
| Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
| Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |
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