An operationally simple procedure for the synthesis of ortho-trifluoromethoxylated aniline derivatives via a two-step sequence of O-trifluoromethylation of N-aryl-N-hydroxyacetamide followed by thermally induced intramolecular OCF3-migration is reported.
Molekyler som bär trifluorometoxi (OCF3) grupp ofta visar önskad farmakologiska och biologiska egenskaper. Förblir dock enkel syntes av trifluoromethoxylated aromatiska föreningar en formidabel utmaning i organisk syntes. Konventionella metoder lider ofta av dålig substrat omfattning, eller kräva att mycket giftiga, svår handtaget och / eller termiskt labila reagens. Häri rapporterar vi ett användarvänligt protokoll för syntes av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoxi) bensoat med användning av en-trifluormetyl-1,2-bensjodoxol-3 (1 H) -on (Togni reagens II). Behandla metyl-4- (N -hydroxyacetamido) bensoat (1a) med Togni reagens II i närvaro av en katalytisk mängd av cesiumkarbonat (Cs 2 CO 3) i kloroform vid RT gav metyl-4- (N – (trifluormetoxi) acetamido) bensoat (2a). Denna mellanprodukt omvandlades sedan till den slutliga produkten metyl 4-acetamido-3- (trifluoromethoxy) bensoat (3a) i nitrometan vid 120 ° C. Detta förfarande är generell och kan appliceras på syntes av ett brett spektrum av orto -trifluoromethoxylated anilinderivat, som skulle kunna fungera som användbara syntetiska byggstenar för upptäckt och utveckling av nya läkemedel, jordbrukskemikalier, och funktionella material.
Trifluormetoxi- (OCF3) grupp har gjort en djupgående inverkan på livet och materialvetenskaplig forskning sedan den första syntesen av trifluorometyl eter 1935. 2 Tack vare sin unika kombination av hög elektronegativitet (χ = 3.7) 3 och utmärkt lipofilicitet (Π x = 1.04), 4 trifluormetoxi- gruppen har funnit breda tillämpningar inom medicin, jordbruk och materialindustrin. 5-10 dock fortfarande en stor utmaning i syntetisk kemi enkel introduktion av OCF3 gruppen i organiska molekyler, speciellt aromatiska föreningar,.
Under de senaste decennierna, insatser för att ta itu med denna utmaning ledde till utvecklingen av en handfull av transformationer för syntes av trifluoromethoxylated arener 5-7,9-11 Dessa inkluderar (i) klor / fluor utbyte på triklorerad prekursorer;. 1,12 -17 (ii) deoxyfluorination av fluoroformates; 18 </sup> (iii) oxidativ fluorodesulfurization; 19-21 (iv) elektrofil trifluoromethylation av alkoholer; 22-25 (v) nukleofil trifluoromethoxylation, 26-30, (vi) övergångsmetallmedierad trifluoromethoxylation av aryl borater och stannaner; 31 och (vii ) radikal trifluoromethoxylation. 32,33 Trots många av dessa metoder antingen lider av dåligt substrat omfattning eller kräva att mycket giftiga och / eller termiskt labila reagens. Därför, på grund av avsaknaden av en allmän och användarvänlig metod för att syntetisera OCF3 innehållande föreningar, potential OCF3 gruppen har inte utnyttjats fullt ut i kemi.
Som en del av vårt intresse för trifluoromethoxylation reaktioner, 34 vi beskriver häri ett två-steg-protokoll (dvs., radikal O -trifluoromethylation och termiskt inducerad OCF3 -migration) för syntes av metyl-4-acetamido-3- (trifluormetoxi) bensoat (3a) från metyl-4- (N -hydroxyacetamido) bensoat (1a). Strategin är enkel att använda och som gäller för syntes av ett brett spektrum av orto -trifluoromethoxylated anilinderivat.
På grund av avsaknaden av en allmän och användarvänligt förfarande för syntes av trifluoromethoxylated arener många OCF3 innehållande aromatiska föreningar är extremt dyra. 34 Vår strategi förskjuter en bred funktionell grupp tolerans och ger en enkel tillgång till olika trifluoromethoxylated arener. Dessa föreningar kan fungera som värdefulla byggstenar för forskning och utveckling av nya läkemedel, jordbrukskemikalier och material.
Hydrazin användes …
The authors have nothing to disclose.
Vi erkänner generösa nystartade fonder från State University of New York på Stony Brook stöd för detta arbete. Vi tackar också TOSOH F-Tech, Inc. för att ge oss TMSCF 3 reagens för syntes av Togni reagens II.
5% Rhodium on carbon | Aspira Scientific | 300835 | 5% wt% dry loading |
hydrazine monohydrate | Sigma-Alderich | 13696HMV | Reagent grade, 98% |
Acetyl chloride | Alfa Aesar | 10176887 | 98% |
Sodium bicarbonate | Fisher Scientific | 134826 | Chemical pure |
Cesium carbonate | Alfa Aesar | 12887 | 99.9%, metals basis |
Togni Reagent II | Prepared according to the literature procedure (ref 37). Caution: Pure Togni reagent II is impact and friction sensitive, treat it with great care (see ref. 36). | ||
Tetrahydrofuran | BDH | BDH1149-4LG | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Diethyl Ether | Fisher Scientific | 148221 | Distilled from deep purple sodium benzophenone ketyl. |
Chloroform | Fisher Scientific | 141739 | Dried over CaH2 and distilled |
nitro methane | Alfa Aesar | J03z053 | Dried over CaSO4 and distilled |
Silica gel | SILICYCLE | 60514 | 40-63 µm (230-400 mesh) |
Cilite | EMD | 2012040674 | Not acid washed |