π-π 스태킹 상호 작용에 의해 안정화 된 블록 공중 합체 미셀 준비하는 양친 매성 공중 합체의 음이온 중합
Summary
메 톡시 폴리에틸렌 글리콜 (B 형을 mPEG -PPheGE)의 페닐 글리시 딜 에테르 (PheGE)의 리빙 음이온 중합의 주요 단계를 설명한다. 그 결과 블록 공중 합체 마이셀 (BCM 일)은 생리 학적으로 관련 조건 얻었다에서 사일 동안 독소루비신 14 % (중량 %) 및 약물의 서방로드되었다.
Abstract
이 연구에서, 페닐기를 가진 코어 – 형성 블록을 포함하는 양친 매성 공중 합체는 메 톡시 폴리에틸렌 글리콜 (B 형을 mPEG -PPheGE)에서 페닐 글리시 딜 에테르 (PheGE)의 리빙 음이온 중합으로 합성 하였다. 공중 합체의 특성은 좁은 분자량 분포 (PDI <1.03) 공개 및 MPEG (122)의 중합의 정도 확인 – B – (PheGE) 15. 공중 합체의 임계 미셀 농도는, 동적 광 산란 및 투과 전자 현미경에 의해 평가 집계 행동 설정된 형광 방법을 사용하여 평가 하였다. 약물 전달 분야에서 사용하기위한 공중 합체의 전위는 시험 관내, 생체 적합성, 로딩, 소수성 항암제 독소루비신 (DOX)의 해제를 포함하는 예비 방식으로 평가 하였다. DOX의 안정 미셀 제형은 14 % (중량 %), effici 약물 로딩까지 약물로드 수준을 제조 하였다용지는> 60 % 생리 학적으로 관련 조건 (산성 및 중성 pH, 알부민의 존재)에서 사일 동안 약물과 서방 (w / w). 높은 약물 부하 수준과 서방은 DOX와 미셀의 코어 형성 블록 사이의 π-π 상호 작용을 안정화에 기여한다.
Introduction
수성 미디어에서, 양친 성 블록 공중 합체는 친수성 쉘 또는 코로나 둘러싸인 소수성 코어로 구성되어 나노 크기의 블록 공중 합체 미셀 (BCM 일)을 형성하도록 조립한다. 미셀 코어는 소수성 약물의 통합을위한 저수지 역할을 할 수 있습니다; 동안은 친수성 코로나 코어와 외부 매질 사이의 인터페이스를 제공한다. 폴리 (에틸렌 글리콜) (PEG) 및 그 유도체는 중합체의 중요한 클래스 중 하나와 가장 널리 약물 제형에 사용 중 하나이다. 1-3 BCM 일 몇 가지 제형이 의지와 가치 약물 전달 플랫폼으로 입증 기술 지금 후기 임상 개발 인치 4 가장 일반적으로, 공중 합체의 소수성 블록은 폴리 카프로 락톤, 폴리 (D, L- 락 타이드), 폴리 (프로필렌 옥사이드) 또는 폴리 (β 벤질 L 아스 파르 테이트)으로 구성된다. (5) -9
카타 오카의 그룹 PEO- b로부터 형성된 구형 미셀 조사 </em> -PBLA 및 폴리 (에틸렌 옥사이드) -. B – 자신의 보고서에서 독소루비신의 전달 (DOX) 10, 11에 대한 (폴리 아스파르트 산 복합 독소루비신), 그들은 고분자 – 복합 약물 또는 PBLA 사이의 π-π 상호 작용이 있음을 제시 무료 DOX는 약물 충전 및 보유의 증가에 기인하는 코어 미셀을 안정화하는 역할을한다. 이는 약물 코어 형성 블록 사이의 호환성 또는 상호 작용을 설립되어 주요 성능 관련 파라미터의 결정. DOX 외에도 12 암 치료제의 수는 코어 구조 (예, 메토트렉세이트, olaparib, SN 내에 방향족 고리를 포함 -38).
그 결과 핵심 형성 블록 벤질 고리를 포함하는 공중 합체의 합성에 상당한 관심이있다. PEG 및 그 유도체의 음이온 개환 중합은 분자량을 제어 할 수 있도록 좋은 수율이 낮은 분산의 재료를 초래한다. 13, 14 Ethyle을페닐 글리시 딜 에테르 (PheGE) 스티렌 옥사이드 NE 옥사이드 (SO), 소수성 약물의 가용화를 위해 미셀 형성 블록 공중 합체를 형성하는 중합 (CO) 일 수있다. 15 내지 18는 현재 리포트 페닐 리빙 음이온 중합에 필요한 단계를 설명 매크로 개시제로서 MPEG-OH에 에테르 단량체 글리시 딜 (그림 1). 그 결과 블록 공중 합체 및 집계는 다음 약물 전달에 사용하는 관련 특성의 관점에서 특징으로한다.
Protocol
Representative Results
Discussion
인해 음이온 중합은 분자량 위에 제공 양호한 제어는 옥시 란 모노머 (PEG와 PPG)에 기초 중합체의 제조를위한 산업에서 대부분의 응용 프로세스 중 하나이다. 성공적인 중합이 달성 될 수 있도록 최적의 엄격한 조건이 사용되어야한다. 모든 시약 및 적절한 장치 엄격한 정제 합성 생체 문자 필수적이다. 현재 설정의 제한은 대부분 삽관에 의존 전송 기술과 연관되어 있습니다. 적절한 압력을 사용?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
CA acknowledges a Discovery grant from the Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada. CA acknowledges a Chair in Pharmaceutics and Drug Delivery from GSK. The authors declare no competing financial interest.
Materials
| DMEM/HAMF12 | Gibco, Life Technologies | 12500 | Supplemented with 10%FBS. Warm in 37 °C water bath |
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| Trypsin-EDTA(0.25%) | Sigma-Aldrich | T4049 | Warm in 37 °C water bath | |||||
| Fetal bovine serum (FBS) | Sigma-Aldrich | F1051 | Canada origin | |||||
| MDA-MB-468 cell line | ATCC | HTB-132 | ||||||
| MTS tetrazolium reagent | PROMEGA | G111B | ||||||
| Phenazine ethosulfate (PES) | Sigma-Aldrich | P4544 | >95% | |||||
| mPEG5K (Mn 5400 g/mol) | Sigma-Aldrich | 81323 | PDI=1.02 | |||||
| Dimethylsolfoxide (DMSO) | Sigma-Aldrich | D4540 | >99.5% | |||||
| Naphthalene | Sigma-Aldrich | 147141 | >99% | |||||
| Phenyl glycidyl ether | Sigma-Aldrich | A32608 | >85% | |||||
| Benzophenone | Sigma-Aldrich | 427551 | >99% | |||||
| Potassium | Sigma-Aldrich | 451096 | >98% | |||||
| Tetrahydrofuran | Caledon Laboratory Chemicals | 8900 1 | ACS | |||||
| Hexane | Caledon Laboratory Chemicals | 5500 1 | ACS | |||||
| Calcium hydride (CaH2) | ACP | C-0460 | >99.5% | |||||
| Diethyl Ether | Caledon Laboratory Chemicals | 1/10/4800 | ACS | |||||
| Microplate reader | BioTek Instruments | |||||||
| Differential scanning calorimetry (DSC) | TA Instruments Inc | DSC Q100 | ||||||
| Gel permeation chromatography (GPC) | Waters | 2695 separation moldule / 2414 detector | 2 Columns: Agilent Plgel 5µm Mixed-D | |||||
| NMR spectroscopy | Varian Mercury 400MHz | |||||||
| Chloroform-d | Sigma-Aldrich | 151858 | 99.96% | |||||
| DMSO-d | Sigma-Aldrich | 156914 | 99.96% | |||||
| Vaccum pump | Gardner Denver Welch Vacuum Tech, Inc. | Ultimate pressure 1.10-4 torr | ||||||
| Drierit with indicator, 8 mesh | Sigma-Aldrich | 238988 | Regenerated at 230°C for 2 hrs | |||||
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