安全和正确使用有机锂试剂的描述。
有机锂试剂是在合成化学家的工具箱中的强大工具。然而,最反应试剂的极端自燃特性值得适当的技术,全面的培训,做好个人防护装备。在使用有机锂试剂,彻底,一步一步协议上的惰性气体管线或内手套箱中描述的安全和有效使用叔丁基锂的研究人员的训练帮助。作为模型反应,通过叔的反应制备锂叔丁基酰胺丁基与叔丁基锂的一当量呈现胺。
有机锂试剂(的RLi)是利用烃的非极性,强键以生成共轭碱,可以去质子化甚至中等酸度的几乎任何化合物有力基础。它们作为更积极的替代锂酰胺(如 LDA)和格氏试剂。他们令人难以置信的强碱性使得他们在有机和无机合成巨大的效用,其适用性广在最近几个评论1-3被彻底描述。有机锂试剂可以很容易地去质子极弱的酸,例如醇,胺,以及既苄和脂肪烃。该反应通过一个稳定的,强的,烷基CH键的形成驱动。
李+ R – + HX→+的LiX RH(1)
周围的有机锂试剂一般概念进行了审核4-7,但我们在此强调这些试剂的工具来利用不同的PK几个不同的碳氢化合物一个值,以便选择适当的脱质子动力的共轭碱。例如,由于脂族烃的酸度与替代水平的增加(即 1°> 2°> 3°), 叔丁基锂是最积极的烷基锂试剂,而甲基是最温和减小。苯基比甲基相当温和由于苯环的对离域电荷的去质子化的苯基阴离子的能力。因此,最常用的有机锂试剂,在提高碱度的顺序:PhLi <的MeLi <丁基锂<S -BuLi <T丁基锂。而精确的pK质子化烷烃的值,因为它们缺乏酸度,近似的pK在表中提供一个值是难以量取1 7-10一长与通常通过有机锂试剂在合成化学去质子其他常见的质子试剂。 表1提供了 ,在一目了然,一个可视化工具来预测哪些碱基可用于去质子哪些氨基酸。
超出酸碱化学,烷基锂试剂已在无机和有机金属化学开发,以提供碳基配体11,12,transmetallate试剂在催化13-15,或由光解的M-我键促进的有机金属反应性均裂16的装置, 17。而烷基锂试剂是热力学非常强的碱,它们的反应可以在某些反应迟缓,要求的反应条件18优化。一般地,它们的动力学行为可以通过更换路易斯酸性锂离子用较弱的路易斯酸如氢来改进,如在“施洛瑟碱”的产生由丁基锂和叔丁醇钾看出</EM>丁醇19。
虽然有机锂试剂的合成过程的效用是不可否认的,利用这些试剂需要适当的预防措施。的试剂是自燃,在空气中或水中,并用一个剧烈的放热剧烈反应。它们产生的挥发性有机物频繁点燃,由于分解的高温。因此,可以lithiations过程中发生火灾,特别是当细心的标准作业程序都没有跟上。最臭名昭著的是加利福尼亚州的工作作为研究助理大学洛杉矶分校(UCLA)的新近毕业的本科女毕业生的情况。由于与大多数活性有机锂试剂的锂化反应过程中发生的不幸事件的结果, 叔丁基锂,学生收到致命灼伤,当一个完整的解决方案的注射器来分开,并点燃了她的衣服20。其中所做的错误是使用不适当大小的注射器的第二针,缺乏相应的个人防护装备(PPE),以及未能利用现有的安全淋浴20。常见的碳负离子试剂的敏感性,激发高极性溶剂21更安全的替代品,如共晶混合溶剂22-24的发展,并为格氏试剂,连水25-27。然而,有机锂试剂的多功能性使得在可预见的未来持续效用它们。
这个协议和可视化实验的目的是证明一个深入细致的方法来锂化,任何训练有素化学学生谁拥有需要有机锂试剂进行访问。我们希望,这一开放式访问协议将说明要做什么(什么不该做),以实现成功和安全的锂化,其他的实验室可以使用本出版物作为培训资源,通过这次彻底,视觉demonstrati上,可避免以后发生事故。这里,采用最活性叔丁基锂为锂化一个安全协议中描述,其可适于与任何反应性较低的有机锂试剂的用途。
对于这种锂化实验, 叔丁基氨基化锂(灵吨卜)经由叔丁基胺( 叔 BuNH 2),使用叔丁基锂( 叔丁基锂)的锂化合成的,形成的异丁烷作为副产物。所描述的协议是一个先前报协议31的变形,并进入根据以下反应:
ŧBuNH 2 + T丁基锂→T的乌兰布+ 1/8 [灵牛逼卜] 8。 (2)
对于灵吨卜的合成原报告这个协议不同,在于它采用的使用反应性较低的正丁基锂作为有机锂试剂。一般情况下,每个人都应该选择较为活性有机锂试剂只要有可能。然而,FOR该论文的目的,作者选出的以展示更多的活性叔丁基锂溶液的安全使用,让观众可以观察到最具挑战性的试剂的妥善处理。这个协议可以很容易地应用到使用反应性较低的有机锂试剂。
关键步骤
由于有机锂试剂的高度自燃性质,所有的操作都必须在惰性气氛条件下进行,因此需要使用的Schlenk或惰性气体管线,或在惰性气氛手套箱中。而在一个手套箱操作是远更简单的方法,将其与自身的风险有关,从那些在惰性气体管线进行lithiations的不同。因此,这两种方法都需要非常谨慎和遵守协议。这里描述的是用于锂化两个协议:一个在惰性气体(的Schlenk)线,以及一个手套箱内。当执行在惰性气体管线一个锂化,一个FAMIliarity提供免费空气玻璃器皿和协议的运作是无价的。然而,由于不同的实验室可能采用稍微不同的做法,在步一步协议对于每个方法的详尽的描述。化学厂商提供自己的建议玻璃器皿设备和协议正确使用空气敏感的试剂32。该议定书部分概述类似于供应商的一个过程,但已被修饰以对烷基锂协议最大化安全性和缓解,特别。具体过程中的协议部分可用,但在这里,一些重要的点突出,最大限度的安全和成功。
注:在实验室里单独决不工作。
PPE
一个非常重要的考虑因素是采用正确的个人防护装备(PPE),这对于锂化包括适当的拟合实验室外套,护目镜,裤长(最好用不燃米aterial),封闭趾鞋和扎头发(如适用)。虽然最佳实践可以保证出现在大多数情况下没有火灾, 叔丁基锂极其自燃,事故可能发生。当他们这样做,研究人员的安全,如果他们是通过适当的PPE屏蔽更好保护。和T他UCLA校友最显著错误是,她表现没有实验室外套锂化,她穿的衣服制成易燃材料20。
通风
手套箱外Lithiations应该总是在通风橱中进行。如果一个明确的油烟机无法使用,直到无其他易燃化学品清晰,整洁的空间罩固定不执行锂化。窗框应降低尽可能多和尽可能多。加州大学洛杉矶分校校友的另外一个错误是,有在引擎盖(己烷),其中泻并起火等易燃物,点燃了她的衣服20。
惰性气体
锂化需要使用惰性气体。向Schlenk线(惰性气体和真空之间的双歧管切换)是理想的,但具有良好的流动控制的任何惰性气体源会工作。
注射器
玻璃注射器由于其化学惰性和更流畅的运动柱塞,优选塑料注射器。长(1-2英尺)32,柔性针必须始终牢固地连接到输送注射器。另一个加州大学洛杉矶分校校友的错误的是使用一个太短(1.5英寸)20针,其可因此有必要反转试剂瓶来绘制试剂到注射器,从而导致泄漏和火灾。因此,长针应始终使用使瓶子不需要被反转。针头应该使得它不会试剂输送过程中弹出,可以牢固地连接。鲁尔锁式注射器( 图2)是最好的。如果使用推上&#34;滑末端“注射器针系统,确保该针非常好,然后再继续附着的注射器应该总是被选择为至少两次有机锂试剂32的所需量的体积这是由于这样的事实。头部空间始终占据注射器的一些量而绘制的试剂。另一位加州大学洛杉矶分校校友的错误是使用注射器是太小了。当注射器达到容量,它可能会突然打开,溅牛逼丁基锂在她未受保护的臂20 。
猝灭剂
包含小烧杯甲苯(体积约等于有机锂试剂的量交付)应位于内到达罩 – 但不是旁边 – 反应容器。手表玻璃适当大小来弥补这一烧杯在发生火灾时也应放置在烧杯中。此烧杯将用于稀释残渣L试剂污染试剂添加后的注射器( 图1)。
含有异丙醇的第二烧杯(有机锂试剂的体积约5倍的体积要递送)也应该位于内覆盖罩 – 但不是紧邻 – 反应容器中。适当大小来弥补这一烧杯在发生火灾情况下的第二块手表的玻璃也应放在烧杯上。该容器被用于骤冷残余物留在除了( 图1)之后的注射器。
第三,(有机锂试剂的大约十倍体积待递送)干冰的烧杯中应设在反应容器的覆盖面。在的注射器针头松动,或别的出错的情况下,本干冰可以用于淬灭在注射器中的剩余的有机锂试剂( 图1)。
FinallY,灭火器应设在附近的紧急情况下,和安全淋浴的位置,正确的操作应该注意的。
试剂瓶
手套箱外,使用带有隔膜密封瓶盖( 图3)仅有机锂试剂瓶。购买小瓶自1建议)有机锂试剂随着时间的推移,因此不推荐长期保存,2)隔片可随着时间的推移,露出试剂在空气中,和3)pyrophorics的小体积小于危险大量。将有机试剂瓶应该在板凳上设置和钳位到环站使用前( 图1)。
反应容器
反应容器应oven-或火焰干燥并在惰性气氛下冷却至室温,以确保没有痕量的水对玻璃的侧面存在。含有试剂的容器,其中该或ganolithium溶液将被加入应搅拌板的上方被夹持并脱气以除去空气。这既可以通过吹扫惰性气体的容器中或通过在Schlenk线执行几个疏散的惰性气体填充周期来完成。可替代地,该烧瓶可以装入试剂和在惰性气氛手套箱中溶剂,并从手套箱取出之前密封。脱气烧瓶应装有隔膜并用惰性气体层保护(见 协议和图1)。如果合成的协议允许,该烧瓶还应当浸入冷水浴如干冰/丙酮以控制添加的有机锂试剂时,这将导致该放热。
在惰性气氛手套箱上锂化笔记
采用无空气的手套箱使得空气敏感试剂变得极其简单的处理,但它与自己的风险。由于有机锂试剂是从空气中日屏蔽Ë手套箱,很容易变得自满,麻痹大意。同时处理的试剂是简单,手套箱内泄漏产生一个难题:溢出的试剂必须擦去用纸巾,但随后的引火试剂和易燃布必须从箱中取出并放回空气,在该点,他们会立即着火。以避免这些危险,试剂和反应烧瓶应始终牢固手套箱内夹紧,打开瓶和瓶不应该被移动或通过手工处理。含有残余试剂的任何材料应该从在密封的干燥器(或类似容器)的手套箱中取出并被打开并暴露于空气中之前移动至罩。
知道紧急设备的位置及操作
知道该实验室的灭火器的位置和操作,使不能用手表玻璃被窒息扑灭火灾的情况下,可以迅速作出反应decisiv伊利。也知道实验室的安全淋浴的位置和操作。在那一件衣服着火万一,立即使用安全淋浴。如果别人的衣服着火,应立即引导他们安全淋浴。如果实验室没有一个既安全淋浴和灭火器, 不要试图一个锂化反应。什么可能是最后的机会,以节省加州大学洛杉矶分校校友的生活时,无论是她还是博士后与她合作使用的安全淋浴或灭火器扑灭火焰被错过了。相反,她的同事博士后试图拍出来的火苗有白大褂,这也起火。最终,她坐在地板上,而她的同事博士后试图浇水的烧杯中,从水槽装满,在火焰上20到扑灭火苗。
有机锂试剂是非常适合的弱酸性氢或去质子作为烷基的来源,并且它们比更标准格氏试剂更积极和反应。这种技术的局限性可以包括动力学迟缓反应,其中,所述协议的情况下,修饰可以有助于化学转变19。此外,organolithiums的高反应性可具有所需化学干扰。例如,负碳离子通常是极好的亲核试剂。试图亲电基片的去质子化(如一个羧酸)是可能导致亲核攻击,而不是脱质子化。因此,选择这个(或任何)之类的试剂时,化学知识和直觉是必需的。锂化反应将继续在合成有机和无机化学中发挥作用,在可预见的未来,因此,使用安全的理解是必不可少的。锂化反应每天都安全地完成,并没有引起担心执行此化学反应。然而,重新代理商应得的尊重和爱护的措施。至关重要的是,所要求的多故障保险遵循以避免伤害的可能性。在这个协议中,一步一步的程序安全的锂化反应论证并发布作为一个开放的访问文章,使世界上任何一个研究人员可以使用它作为培训,免费的。因此,笔者希望这份报告可能使锂化协议访问到多种群体和防止未来的悲剧。
The authors have nothing to disclose.
Support of this research by the National Science Foundation through grants 1254545 and 1437814 is gratefully acknowledged.
Schlenk Flask, 25 mL | Chemglass | AF-0520-02 | 25mL Flask, Reaction, 14/20 outer joint, 2mm glass stpk, Airfree, Schlenk |
Rubber Septum | Chemglass | CG-3024-01 | Septum stopper, suba-seal, For 14/20-14/35 outer joints and 12.5mm ID tubing |
Stir Bar | Fisher Scientific | 14-512-130 | Various sized stir bars |
tert-butyllithium | Sigma-Aldrich | 186198-4X25ML | 1.7M t-butyllithium in pentane, 4 x 25mL |
tert-butylamine | Sigma-Aldrich | 391433-100ML | tert-butylamine, purified by redistillation, >99.5% |
hexanes | Fisher Scientific | H292-4 | 4L, certified ACS, hexanes, >98.5% |
isopropanol | Fisher Scientific | A416-4 | 4L, 2-propanol, certified ACS plus, >99.5% |
Dry ice | Airgas | ||
Pure Solv Solvent Purification System | Inert Technology | MD-5 | Alumina collumns through which fresh, degassed solvents are passed to remove water. |
Aldrich Sure/Seal septum-inlet transfer adapter | Sigma-Aldrich | Z407186 | Adapter for removal of air-sensitive reagents under nitrogen blanket |
Keck Standard Taper Clips | Chemglass | CG-145-03 | clamp for securing glassware connections |
Addition Funnel | Kontes | K634000-0060 | Funnel for dropwise addition of reagent to flask |