Fastställande glukosmetabolismen Kinetics Använda<sup> 18</sup> F-FDG Micro-PET / CT
Summary
This study describes a protocol that uses 18F-FDG and positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) imaging, together with kinetic modelling, to quantify the in vivo, real-time uptake of 18F-FDG into tissues.
Abstract
This paper describes the use of 18F-FDG and micro-PET/CT imaging to determine in vivo glucose metabolism kinetics in mice (and is transferable to rats). Impaired uptake and metabolism of glucose in multiple organ systems due to insulin resistance is a hallmark of type 2 diabetes. The ability of this technique to extract an image-derived input function from the vena cava using an iterative deconvolution method eliminates the requirement of the collection of arterial blood samples. Fitting of tissue and vena cava time activity curves to a two-tissue, three compartment model permits the estimation of kinetic micro-parameters related to the 18F-FDG uptake from the plasma to the intracellular space, the rate of transport from intracellular space to plasma and the rate of 18F-FDG phosphorylation. This methodology allows for multiple measures of glucose uptake and metabolism kinetics in the context of longitudinal studies and also provides insights into the efficacy of therapeutic interventions.
Introduction
Syftet med denna studie var att utveckla en positronemissionstomografi / datortomografi (PET / CT) baserad metodologi för att kvantifiera in vivo, realtidsglukosupptaget från blodströmmen in i specifika vävnader i möss. Detta uppnåddes med användning av 18 F-märkt fluordeoxiglukos (FDG) för att mäta glukosupptag och kinetisk modellering för att uppskatta hastigheterna av 18 F-FDG upptag från plasmat till det intracellulära utrymmet, transporthastigheten från intracellulära utrymmet till plasma och hastigheten för 18 F-FDG fosforylering.
Hos gnagare har 18 F-FDG använts i pre-klinisk bedömning av många cancerbehandlingar 1, studier av tumörprogression 2 och tumörmetabolism 3 samt avbildning av bruna fettdepåer 4, neuroinflammation 5 och hjärnmetabolism 6 </sup>.
Traditionella metoder som används för att undersöka den vävnadsspecifika upptaget av glukos i möss (och råttor) innefattar i allmänhet behandling med 2-deoxiglukos radioaktivt med antingen 3 H eller 14 C följt av dödshjälp, uppsamling av vävnad och mätning av radioaktiviteten i varje vävnad 7. Användningen av PET / CT möjliggör för icke-invasiv bestämning av glukosupptag och metabolism i flera organ och regioner samtidigt med levande djur. Dessutom, som dödshjälp är inte ett krav, är denna teknik lämplig för användning i longitudinella studier.
Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) kännetecknas av störd glukosmetabolism och hyperglykemi sekundär till minskad vävnads mottaglighet för insulin (insulinresistens) och oförmågan av pankreatiska -celler att producera tillräckliga mängder insulin 8. Kinetisk analys av glukosupptag och metabolism kan ge viktiga insikterverkningsmekanism och effekt av terapeutiska ingrepp samt möjliggör avancerad övervakning av sjukdomsprogression.
Protocol
Representative Results
Discussion
Protokollet som beskrivs här representerar en robust, icke-invasiv metod för att bestämma kinetiken för glukosupptag från blodströmmen in i vävnad och efterföljande metabolism i möss.
Db / db-musen är en är en väletablerad djurmodell för typ 2-diabetes 14 som har använts i stor utsträckning för att undersöka insulinresistens och relevanta interventioner. Emellertid har tidigare studier endast kvantifieras endpoint upptag i hjärtat 1…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
This work was supported by a National Imaging Facility Subsidised Access Grant to BJC, a National Health and Medical Research Council of Australia program grant (482800) to KAR and PJB. The authors would like to thank Andrew Arthur, Hasar Hazme and Marie-Claude Gregoire for support in developing this method.
Materials
| PET/CT Scanner | Siemens | Inveon | |
| 18F-FDG | PETNET Solutions | ||
| Isoflurane | Pharmachem | ||
| 30 guage needle | BD | 305106 | |
| PMOD modelling software | PMOD Technologies | ||
| BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J mice | Jackson Laboratory | 000642 | |
| Human insulin | Sigma-Aldrich |
References
- Jensen, M. M., Kjaer, A. Monitoring of anti-cancer treatment with (18)F-FDG and (18)F-FLT PET: a comprehensive review of pre-clinical studies. Am J Nucl Med Mol Imaging. 5, 431-456 (2015).
- Duncan, K., et al. (18)F-FDG-PET/CT imaging in an IL-6- and MYC-driven mouse model of human multiple myeloma affords objective evaluation of plasma cell tumor progression and therapeutic response to the proteasome inhibitor ixazomib. Blood Cancer J. 3, e165 (2013).
- Wang, Y., Kung, A. L. 18F-FDG-PET/CT imaging of drug-induced metabolic changes in genetically engineered mouse lung cancer models. Cold Spring Harb Protoc. 2015, 176-179 (2015).
- Wang, X., Minze, L. J., Shi, Z. Z. Functional imaging of brown fat in mice with 18F-FDG micro-PET/CT. Journal of visualized experiments : JoVE. , (2012).
- Radu, C. G., Shu, C. J., Shelly, S. M., Phelps, M. E., Witte, O. N. Positron emission tomography with computed tomography imaging of neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 104, 1937-1942 (2007).
- Toba, S., et al. Post-natal treatment by a blood-brain-barrier permeable calpain inhibitor, SNJ1945 rescued defective function in lissencephaly. Sci Rep. 3, 1224 (2013).
- Halseth, A. E., Bracy, D. P., Wasserman, D. H. Overexpression of hexokinase II increases insulinand exercise-stimulated muscle glucose uptake in vivo. Am J Physiol. 276, E70-E77 (1999).
- Defronzo, R. A. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 58, 773-795 (2009).
- Tohka, J., Reilhac, A. Deconvolution-based partial volume correction in Raclopride-PET and Monte Carlo comparison to MR-based method. NeuroImage. 39, 1570-1584 (2008).
- Wu, H. M., et al. et al. In vivo quantitation of glucose metabolism in mice using small-animal PET and a microfluidic device. J Nucl Med. 48, 837-845 (2007).
- Iida, H., et al. Error analysis of a quantitative cerebral blood flow measurement using H2(15)O autoradiography and positron emission tomography, with respect to the dispersion of the input function. J Cereb Blood Flow Metab. 6, 536-545 (1986).
- Cochran, B. J., et al. In vivo PET imaging with [18F]FDG to explain improved glucose uptake in an apolipoprotein A-I treated mouse model of diabetes. Diabetologia. 59, 1977-1984 (2016).
- Kobayashi, K., et al. The db/db mouse, a model for diabetic dyslipidemia: molecular characterization and effects of Western diet feeding. Metabolism. 49, 22-31 (2000).
- Yue, P., et al. Magnetic resonance imaging of progressive cardiomyopathic changes in the db/db mouse. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292, H2106-H2118 (2007).
- Hagberg, C. E., et al. Targeting VEGF-B as a novel treatment for insulin resistance and type 2 diabetes. Nature. 490, 426-430 (2012).
- Alf, M. F., et al. Quantification of brain glucose metabolism by 18F-FDG PET with real-time arterial and image-derived input function in mice. J Nucl Med. 54, 132-138 (2013).
- Tantawy, M. N., Peterson, T. E. Simplified [18F]FDG image-derived input function using the left ventricle, liver, and one venous blood sample. Molecular imaging. 9, 76-86 (2010).
- Thorn, S. L., et al. Repeatable noninvasive measurement of mouse myocardial glucose uptake with 18F-FDG: evaluation of tracer kinetics in a type 1 diabetes model. J Nucl Med. 54, 1637-1644 (2013).
- Wagner, R., Zimmer, G., Lacko, L. An interspecies approach to the investigation of the red cell membrane glucose transporter. Biochim Biophys Acta. 771, 99-102 (1984).
- Flores, J. E., McFarland, L. M., Vanderbilt, A., Ogasawara, A. K., Williams, S. P. The effects of anesthetic agent and carrier gas on blood glucose and tissue uptake in mice undergoing dynamic FDG-PET imaging: sevoflurane and isoflurane compared in air and in oxygen. Mol Imaging Biol. 10, 192-200 (2008).
