Generaliserad vilken psykofysiologisk interaktion (PPI) analys av minne med anslutning i individer på genetiska risken för Alzheimers sjukdom

Summary

Detta manuskript beskriver hur du implementerar en vilken psykofysiologisk interaktion analys för att avslöja uppgift beroende av förändringar i funktionella anslutningen mellan en vald utsäde region och voxlar i andra regioner i hjärnan. Vilken psykofysiologisk interaktion analys är en populär metod att undersöka uppgift effekter på hjärnan-anslutning, skiljer sig från traditionella univariat aktiveringen effekter.

Abstract

I neuroimaging mäter funktionell magnetresonanstomografi (fMRI) blod-syresättning-nivå beroende (fet) signalen i hjärnan. Graden av korrelation av fet signal i rumsligt oberoende regioner av hjärnan definierar funktionell anslutning av dessa regioner. Under en kognitiv fMRI uppgift, kan en vilken psykofysiologisk interaktion (PPI) analys användas för att undersöka förändringar i den funktionella connectivity under specifika sammanhang definieras av kognitiva uppgiften. Ett exempel på sådan uppgift är något som engagerar minnessystemet, be deltagarna att lära parar av orelaterade ord (kodning) och minns det andra ordet i ett par när du presenteras med det första ordet (retrieval). I den aktuella studien använde vi denna typ av associativa minne uppgift och en generaliserad PPI (gPPI)-analys för att jämföra ändringar i hippocampus anslutning hos äldre vuxna som är bärare av Alzheimers sjukdom (AD) genetiska riskfaktorn apolipoprotein-E epsilon-4 ( APOEΕ4). Specifikt, visar vi att funktionella anslutning av underregioner hippocampus ändringar under kodning och hämtning, de två aktiva faserna av associativa minne uppgiften. Innehållsberoende förändringarna funktionella anslutning av hippocampus var signifikant annorlunda hos bärare av APOEε4 jämfört med icke-bärare. PPI analyser gör det möjligt att undersöka förändringar i funktionella anslutningsmöjligheter, skild från univariat huvudsakliga effekter, och att jämföra dessa förändringar i grupper. Således kan en PPI analys avslöja komplex uppgift effekter i specifika kohorter som traditionella univariat metoder inte fångar. PPI analyser kan dock bestämma riktningen eller kausalitet mellan funktionellt anslutna regioner. PPI analyser ger dock kraftfullt medel för att skapa specifika hypoteser angående funktionella relationer, som kan testas med hjälp av kausala modeller. Som hjärnan är alltmer beskrivs när det gäller anslutningsmöjligheter och nätverk, är PPI en viktig metod för att analysera fMRI aktivitetsdata i linje med nuvarande befruktningen av den mänskliga hjärnan.

Introduction

Termen ”connectome” myntades 2005 märkning ett paradigmskifte i neurovetenskap som fortsätter än i dag¹. Hjärnan är alltmer beskrivs vad gäller funktionella nätverk, anslutningar och interaktioner mellan och bland regionerna i stor skala. Avgränsningen av regionala funktionell specialisering och sammanslutningar mellan fMRI-mätt aktiviteten och aktiviteten krav finns dock fortfarande giltigt och användbart tillvägagångssätt. Mot bakgrund av det ökande intresset connectomics växer funktionella anslutningsmöjligheter förhållningssätt till uppgift fMRI analys i popularitet. Ett sätt att mäta funktionella anslutningsmöjligheter förändringar beroende på uppgift kräver använder sig av begreppet PPI. En PPI är samspelet mellan en aktiv arbetsuppgift fas eller viss aktivitet efterfrågan (”psycho”) med den funktionella connectivity (”physio”) i en region av intresse eller ”frö” i hjärnan. PPI skiljer sig från bivariate, korrelation-baserad analys av funktionella anslutningsmöjligheter, vilket generellt mäter graden av korrelation mellan aktiviteten i två regioner utan begränsningar relaterade till uppgift krav.

Begreppet och ramen för en PPI analys beskrevs ursprungligen av Friston och kollegor i 1997². Författarna menade att deras inställning var viktigt eftersom det skulle tillåta utredning av anslutning till vara mer funktionellt specifika och möjliggör slutsatser att aktiviteten i en distala utsäde kunde modulerande aktivitet som följd av en uppgift efterfrågan. I 2012, McLaren och kollegor läggs till denna ursprungliga ram och beskrev en gPPI metod där alla uppgift faser och deras interaktioner ingår i en enda modell³. Detta synsätt leder till resultat som är mer känsliga och specifika uppgift fas och interaktion som utreds. Det är denna uppdaterade gPPI strategi som vi använder i förevarande studie (se steg 6.2.2 i protokollet). Metoden gPPI har nu blivit citerad i över 200 studier. För tydlighetens skull nedan använder vi ‘PPI’ att beskriva gemensamma funktioner för både standard- och generaliserad version. ‘gPPI’ kommer att användas för att diskutera särskilda förskott associerade med nyare ramen.

Det övergripande målet för en PPI analys är att förstå hur kraven på en kognitiv aktivitet påverka eller modulerar en frö-region funktionella anslutningsmöjligheter. En PPI analys kräver en stark förhand hypotes. Aktivitet i regionen utsäde måste anpassas för uppgiften för metoden PPI ska fungera effektivt⁴. Till exempel i den aktuella studien baserat vi vårt utsäde urval på starka bevis att Hippocampus aktivitet moduleras av en minne uppgift kognitiva krav. Använda PPI, kan regioner som är betydligt mer eller mindre funktionellt anslutna till hippocampus under viss aktivitet faser identifieras. Kort sagt, ställer vi frågan, ”i vilka regioner är aktivitet mer korrelerade med utsäde under ramen A jämfört med baslinjen”? Vi kan också be logiska motsatsen (eftersom det är viktigt att förstå skillnaden): ”i vilka regioner är aktivitet mindre korrelerade med utsäde under ramen A jämfört med baseline”? När tolkning gruppen skillnader i PPI effekter, är det viktigt att granska uppgifterna och om positiva eller negativa förändringar i funktionella anslutningsmöjligheter, eller båda, Driver gruppen skillnader.

Metoden med PPI har använts för att studera dynamiska uppgift kontroll hubbar i friska kontroller, hur modulering av funktionella anslutningsmöjligheter är relaterad till kognitiva prestanda i Alzheimers sjukdom (AD), intelligens hos individer med autism, motor nätverksanslutning hos personer med Parkinsons sjukdom, ansikte bearbetning hos individer med kropp dysmorphic sjukdom och anorexi, känslor förordning, minne och många andra specifika frågor angående anslutning^{5,6,7 ,8,9,10,11}. I den aktuella studien jämför vi ändringar i funktionella anslutning av underregioner av hippocampus under minne kodning och hämtning mellan en grupp individer med ökad genetisk risk för annons till en grupp utan riskfaktor¹². Följande beskriver de protokoll som vi använde, tillämpa det gPPI synsättet, för att tillåta oss att testa om uppgift-framkallade förändringar i funktionella anslutningar skiljer sig åt i samband med förekomsten av APOEε4, en genetisk riskfaktor för AD.

Protocol

den aktuella studien utfördes i enlighet med protokollen UCLA institutionella granskning Board (IRB) och godkänts av den UCLA-kommittén för skydd av mänskliga försökspersoner. Alla deltagare gav skriftligt informerat samtycke för att registrera i denna studie. 1. deltagaren val få IRB godkännande att utföra studien. Skärmen individer i åldern 55 och äldre för kognitiv försämring med hjälp av ett standardiserat neuropsykologiska batteri. Inkludera tester …

Representative Results

Med två olika aktiva uppgift faser (kodning och hämtning) och två utsäde regioner (främre och bakre hippocampus) finns det fyra villkor att rapportera resultat för varje grupp. Inom grupperna uppgift aktivering kartor (visas inte här, se Harrison et al., 201612) visar att nackloben, auditiva cortex, stora regioner i tinningloben, frontal språkområden, superior temporal gyrus, och caudatus (mer uttalad under hämtning) har betydande fet signal öka…

Discussion

Tidiga uppgiftsbaserade fMRI studier utformades för att avslöja statistiska relationer mellan särskilt kognitiva processer eller krav och förändringar i fet signal i förhållande till en baslinjemätning. Detta traditionella tillvägagångssätt är användbart för att identifiera specifika regioner i hjärnan där aktivitet moduleras av en experimentell uppgift. Däremot angå en PPI analys främst med moduleringen av funktionella anslutningsmöjligheter eller synchrony verksamhet, som resulterar från en uppgift…

Materials

3T manetic resonance imaging scanner	Siemens Medical Solutions	MAGNETOM Trio, A Tim System	3T MRI Scanner
FSL (FMRIB Software Library)	Oxford University	Version 6.0	Functional Imaging Processing Software
AFNI (Analysis of Functional Neuroimaging)	National Institute of Mental Health, National Institutes of Health	Any version after May 2015	Functional Imaging Processing Software
SPM8 (Statistical Parametric Mapping)	University College of London	SPM8	Functional Imaging Processing Software
Matlab Software	The Mathworks, Inc	Version R2012a	Computing Software
SDS Software	Applied Biosystems, Inc	7900HT Fast Real-Time PCR System	Real Time PCR
Taqman Assays	ThermoFisher Scientific	Specific to SNP	SNP Genotyping