Aplicación y metodología de la técnica de RMN no destructivos 19F dominio del tiempo para medir el contenido en medicamentos que contienen flúor
Summary
Una técnica sencilla y no destructivo que mide el contenido promedio de drogas sustancias en medicamentos formulados, que contienen flúor utilizando bajo campo flúor-19 (19F) dominio de tiempo (TD) resonancia magnética (RMN) se presenta aquí. La técnica puede ser aplicada al desarrollo y fabricación de medicamentos en la industria farmacéutica.
Abstract
Aquí, describimos un protocolo desarrollado por nuestro grupo que utiliza bajo campo flúor-19 (19F) dominio de tiempo (TD) resonancia magnética (RMN) para medir el contenido promedio de fármacos fluorados en sus formas de producto formulado drogas: pastillas o cápsulas. Este método es específico para fármacos fluorados porque detecta sólo el contenido de flúor, evitando la interferencia de los excipientes que carecen de flúor. Las ventajas de medir el contenido activo de fármacos fluorados mediante baja campo 19F TD-NMR versus alto campo 19F estado sólido (SS) NMR son la simplicidad del método; el bajo costo; y la naturaleza no destructiva de la técnica, con todas las muestras recuperables en forma intacta (por ejemplo, polvos, tabletas y cápsulas), esta técnica asequible para cualquier laboratorio.
Hemos probado el método con tres fluorados productos farmacéuticos disponibles en el mercado – cinacalcet, lansoprazol y ciprofloxacina – con dosis que van desde 15 a 500 mg. Los resultados de los análisis, midiendo bajo campo 19F TD-NMR, apoyaron las reclamaciones de etiqueta reportados para el contenido promedio de la droga.
Basado en la simplicidad y reproducibilidad de los análisis, tenemos la visión de esta metodología en cualquier laboratorio, incluyendo plantas de fabricación, como una herramienta (PAT) de tecnología analítica de procesos en la industria farmacéutica.
Introduction
En la industria farmacéutica, el contenido de drogas sustancias en sus formas de unidad de dosificación (p. ej., comprimidos y cápsulas) debe estar dentro de la gama en la reclamación de la etiqueta para cumplir con el control de calidad y pautas de actuación. Cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) es la técnica analítica convencional utilizada para medir la uniformidad de contenido de los fármacos en sus formas formulados. Sin embargo, el método es muy larga y destructiva, que requiere la disolución de la droga en su forma formulada utilizando los solventes adecuados antes del análisis. Incluso con la automatización, el proceso puede durar 1-3 h por muestra, dependiendo del desarrollo del método analítico adecuado1,2,3. Además de HPLC, infrarrojo cercano (NIR) se ha utilizado para el mismo propósito y como una herramienta de PAT, con la salvedad de que requiere el análisis quimiométrico de los datos, que hace su aplicación muy largo y más complejo4. Ambas técnicas son destructivas, con la droga formulada descartada tras análisis.
En este manuscrito, describimos el protocolo paso a paso de una metodología previamente publicado por nuestro grupo5 para medir el contenido promedio de fármacos fluorados en sus formas de dosificación (p. ej., comprimidos y cápsulas) con campo de baja 19F NMR. Con los años, el porcentaje de fármacos fluorados en el mercado aprobado por agencias reguladoras en todo el mundo como medicamentos formulados ha aumentado de 2% en 1970 a 25% en el 20136. Por lo tanto, creemos que existe una demanda para desarrollar un método más simple pero más específico que los métodos actualmente disponibles para el control de calidad de los contenidos de fármacos fluorados en sus formas formulados.
Medicamentos que contienen flúor-19 (19F) en sus estructuras tienen la ventaja de ser fácilmente detectado por 19F NMR debido a su sensibilidad de 100% abundancia y 83% en comparación con los protones7. Medición directa por 1H TD-NMR no es útil, porque tanto los excipientes como API tienen protones, y la señal del protón total proviene de todos los componentes del producto de droga, lo que es poco práctico para medir el contenido de la API en medicamentos con 1 H TD-NMR. Por lo tanto, medir el contenido de fármaco de productos fluorados con 19F TD-NMR tiene la ventaja de no interferencia con excipientes debido a la falta de flúor. Para demostrar nuestra metodología de medir el contenido de drogas promedio de productos fluorados, hemos seleccionado tres productos formulados comercialmente que contienen flúor en rangos de dosis diferentes. La figura 1 muestra las estructuras de los medicamentos seleccionados, donde dos de ellos – cinacalcet HCl8 y lansoprazol9-tienen un grupo trifluorometilo (CF3) en sus estructuras, con dosis que van desde 15 a 90 mg y la tercera -ciprofloxacina HCl monohidrato10 – contiene un átomo de flúor unido a un anillo aromático, con una dosis de 500 mg.
Aquí, demostramos la metodología que hemos desarrollado5 para cuantificar el contenido de drogas promedio de productos fluorados mediante un instrumento de bajo campo Banco TD-NMR (23,4 MHz para 1H y 22,0 MHz para 19F). También comparamos dos paquetes de software (software de calibración de RI y Mnova) que pueden utilizarse para informar de los resultados.
Protocol
Representative Results
Discussion
Mientras más fármacos fluorados se vuelven disponibles en el mercado, hemos desarrollado una metodología específica y simple para medir el contenido de drogas promedio de productos fluorados con campo de baja 19F TD-NMR5. Hemos probado este método en tres comerciales de medicamentos: comprimidos que contienen cinacalcet HCl, conteniendo lansoprazol cápsulas y tabletas que contienen ciprofloxacina HCl monohidrato. Las ventajas de este método son su especificidad debido a la falta …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Este manuscrito se basa en un artículo publicado anteriormente5. Reimpreso de5, derechos de autor a 2015, con permiso de John Wiley & Sons.
Estamos muy agradecidos a nuestra gestión, Dr. Janet Cheetham, el Dr. Francisco Álvarez, el Dr. Arwinder Nagi y Dr. David Semin, su apoyo, interés y estímulo para llevar a cabo este proyecto de investigación y a Dr. Minhui Ma y el Sr. Robert Munger, por facilitarnos con cinacalcet HCl, su formuladas tabletas e información de la droga. También queremos dar las gracias al Dr. Michael Bernstein, Dr. Manuel Pérez y Dr. Santiago Domínguez por su apoyo constructivo y debates sobre el desarrollo de la versión actualmente comercial del software Mnova tal como se aplica a la cuantificación de datos TD-NMR. Además, un especial gracias a Sr. Regnar L. Madarang F.N.P. por facilitarnos cipro genérico comprimidos para realizar nuestros estudios.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
