Ansökan och metodik av oförstörande 19F tidsplanet NMR tekniken för att mäta innehållet i fluor-innehållande läkemedel
Summary
En enkel och icke-förstörande teknik som mäter den genomsnittliga halten av läkemedelssubstanser i formulerade läkemedel som innehåller fluor med låg-fältet fluor-19 (19F) tid-domän (TD) kärnmagnetisk resonans (NMR) presenteras här. Tekniken kan användas till utveckling och tillverkning av droger inom läkemedelsindustrin.
Abstract
Här, beskriver vi ett protokoll som utvecklats av vår grupp som använder låg-fältet fluor-19 (19F) tid-domän (TD) kärnmagnetisk resonans (NMR) för att mäta den genomsnittliga halten av fluorerade droger i deras formulerade drog produktformer: tabletter eller kapslar. Denna metod är specifika för fluorerade droger eftersom det upptäcker bara innehållet av fluor, undvika störningar från hjälpämne som saknar fluor. Fördelarna med att mäta det aktiva innehållet av fluorerade droger med låg-fält 19F TD-NMR kontra hög-fält 19F solid-state (SS) NMR är enkelheten i metoden. den låga kostnaden; och den icke-destruktiva karaktären av tekniken, med alla prover ersättningsgilla i intakt former (t.ex., pulver, tabletter och kapslar), att göra denna teknik överkomligt för alla laboratorier.
Vi har testat metoden med tre fluorerade läkemedel tillgängliga på marknaden – cinacalcet, lansoprazol och ciprofloxacin – med doser från 15 till 500 mg. Resultaten av de analyser, mätt med låg-fält 19F TD-NMR, stöds den rapportera märkningen för genomsnittliga drog innehållet.
Baserat på enkelhet och reproducerbarhet av analysen, föreställer vi denna metod som genomförs i ett laboratorium, inklusive fabriks-växter, som en process analytical technology (PAT) verktyg inom läkemedelsindustrin.
Introduction
I läkemedelsindustrin, måste innehållet i läkemedelssubstanser i sin enhet-av-beredningsformer (t.ex. tabletter och kapslar) vara inom intervallet på etiketten hävdar att möta kvalitetskontroll och prestanda riktlinjer. Högpresterande vätskekromatografi (HPLC) är det konventionella analysteknik som används för att mäta innehåll likformigheten av droger i deras sammansatta former. Metoden är dock lång och destruktiva, som kräver upplösning av läkemedlet till dess formulerad form med hjälp av lämpligt lösningsmedel före analys. Även med automation, kan processen ta 1-3 h per prov, beroende på utvecklingen av lämplig analytisk metod1,2,3. Förutom HPLC, har infrarött (NIR) använts för samma ändamål och som PAT verktyg, med förbehållet att kräva chemometric analys av data, vilket gör dess genomförande långa och mer komplexa4. Båda tekniker är destruktiva, med formulerade läkemedlet kasseras efter analys.
I detta manuskript, beskriver vi steg för steg protokollet av en metod som tidigare publicerats av vår grupp5 att mäta den genomsnittliga halten av fluorerade droger i deras beredningsformer (t.ex. tabletter och kapslar) med låg-fält 19F NMR. Under åren, har procentandelen av fluorerade droger på marknaden godkända av globala tillsynsmyndigheter som formulerade läkemedel ökat från 2% i 1970 till 25% i 20136. Därför anser vi att det finns en efterfrågan att utveckla en enklare men mer specifik metod än de för närvarande tillgängliga metoderna för kvalitetskontroll av innehållet av fluorerade droger i deras formulerade former.
Läkemedel som innehåller fluor-19 (19F) i deras strukturer har fördelen av att lätt upptäckas av 19F NMR på grund av dess 100% överflöd och 83% känslighet jämfört med protoner7. Direkt mätning av 1H TD-NMR är inte användbart eftersom både hjälpämnen och API har protoner, och den totala proton signalen kommer från alla delar av drogen produkten, vilket gör det opraktiskt att mäta halten API i läkemedel använder 1 H TD-NMR. Mäta halten drog av fluorerade läkemedel använda 19F TD-NMR har därför fördelen att inga störningar med hjälpämnen på grund av fluor. För att demonstrera vår metodik att mäta genomsnittlig drog innehållet av fluorerade läkemedel, valde vi tre kommersiellt framtagen läkemedel som innehåller fluor i olika dosen varierar. Figur 1 visar strukturerna av de droger som valts, där två av dem – cinacalcet HCl8 och lansoprazol9-har en trifluoromethyl (CF3) grupp i sina strukturer, med doser från 15 till 90 mg, och tredje -ciprofloxacin HCl monohydrat10 – innehåller en fluor atom kopplad till en aromatisk ring, med en 500 mg-dos.
Här visar vi den metod vi har utvecklat5 för att kvantifiera genomsnittliga drog innehållet av fluorerade läkemedel med ett låg-fältet bänkmonterade TD-NMR instrument (23,4 MHz för 1H och 22,0 MHz för 19F). Vi jämför också två programpaket (RI kalibrering och Mnova programvara) som kan användas för att rapportera resultaten.
Protocol
Representative Results
Discussion
Eftersom mer fluorerade droger blir tillgängliga på marknaden, har vi utvecklat en specifik och enkel metod för att mäta halten genomsnittliga drog av fluorerade läkemedel med låg-fält 19F TD-NMR5. Vi testade denna metod på tre kommersiella läkemedel: tabletter innehållande cinacalcet HCl, kapslar innehållande lansoprazol och tabletter som innehåller ciprofloxacin HCl monohydrat. Fördelarna med denna metod är dess särart på grund av fluor i hjälpämnen och sin enkelhet….
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta manuskript är baserad på en tidigare publicerad artikel5. Särtryck ur5, copyright 2015 med tillstånd från John Wiley & Sons.
Vi är tacksamma till vår ledning, Dr Janet Cheetham, Dr Francisco Alvarez, Dr Arwinder Nagi och Dr David Semin, för deras stöd, intresse och uppmuntran att utföra detta forskningsprojekt, och Dr Minhui Ma och Mr Robert Munger, för att förse oss med cinacalcet HCl, formulerade tabletter och information om läkemedlet. Vi vill också tacka Dr Michael Bernstein, Dr. Manuel Perez och Dr. Santiago Dominguez för deras konstruktiva stöd och diskussioner om utvecklingen av den för närvarande kommersiella versionen av programvaran Mnova som gäller för kvantitering av TD-NMR data. Dessutom tabletter ett speciellt tack till Mr Regnar L. Madarang F.N.P. för att förse oss med generiska cipro för att genomföra våra undersökningar.
Materials
| MQC-23 | Oxford Instruments | 52-AM4044 | 23.4 MHz for 1H and 22.0 MHz for 19F |
| 26 mm Probe (19F) | Oxford Instruments | 52-AM4061 | 19F NMR probe |
| Cinacalcet HCl | Amgen | Lot 005002 M | Purity 99.8% |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 0010021308 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D1026396 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D118714 | 30 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D061829 | 60 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 00100213 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot D064074 | 90 mg tablets |
| Cinacalcet commercial tablets | Amgen | Lot 1026356 | 90 mg tablets |
| Lansoprazole | Fluka | Lot LRAA1897 | Purity 99.7% |
| Brand name Lansoprazole | Novartis | Lot DV1891 | 15 mg capsules |
| Lansoprazole generic | SUPERVALUE INC | Lot 2GE2027 | 15 mg capsules |
| Ciprofloxacin free base | Fluka | Lot BCBM7969V | 99.9% purity |
| Ciprofloxacin HCl monohydrate | Fluka | Lot P500044 | 94% purity as HCl salt |
| Cipro generic | Pack Pharmaceuticals | Lot PUB3033 | 500 mg tablets |
| 25 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-25TD-200-FB | |
| 18 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-18TD-200-FB | |
| 10 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-10TD-200-FB | |
| 5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-HL5-7 | |
| 3 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H3-7 | |
| 2.5 mm NMR tube | New Era Enterprises | NE-H5/2.5 |
References
- El-Yazigi, A., Wahab, F. A., Afrane, B. Stability Study and Content Uniformity of Prochloroperazine in Pharmaceutical Preparations by Liquid Chromatography. J Chromatogr A. 690, 71-76 (1995).
- Takeuchi, Y., Yoshida, M., Ito, A., Sunada, H. Uniformity of Drug Content During Pharmaceutical Dry Granulation by Roller Compaction and Tableting Processes. J Drug Del Sci Tech. 19 (2), 119-124 (2009).
- Toro, I., Dulsat, J. F., Fábregas, J. L., Claramunt, J. Development and Validation of a Fully Automated method of the Chromatographic Determination of Content Uniformity of Drug Tablets. J Pharm Biomed Anal. 36, 57-63 (2004).
- Shi, Z., Hermiller, J. G., Gunter, T. Z., Zhang, X., Reed, D. E. A Novel Sample Selection Strategy by Near-Infrared Spectroscopy-Based High Throughput Tablet Tester for Content Uniformity in Early-Phae Pharmaceutical Product Development. J Pharm Sci. 101 (7), 2502-2511 (2012).
- Silva Elipe, M. V., et al. Applications of 19F Time-Domain NMR to Measure Content in Fluorine-Containing Drug Products. Magn Reson Chem. 54 (6), 531-538 (2015).
- Wang, J., et al. Fluorine in Pharmaceutical Industry: Fluorine-Containing Drugs Introduced to the Market in the Last Decade (2001-2011). Chem Rev. 114, 2432-2506 (2014).
- Dolbier, W. R. . Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists. , (2009).
- Barman, J. A., Scott, L. J. Cinacalcet Hydrochloride. Drugs. 65 (2), 271-282 (2005).
- Horn, J. The Proton-Pump Inhibitors: Similarities and Differences. Clin Ther. 22 (3), 266-280 (2000).
- LeBel, M. Ciprofloxacin: Chemistry, Mechanism of Action, Resistance, Antimicrobial Spectrum, Pharmacokinetics, Clinical Trials, and Adverse Reactions. Pharmacotherapy. 8 (1), 3-30 (1988).
