पीईटी और एमआरआई एक ग्लियोब्लास्टोमा चूहा एक माइक्रो irradiator का उपयोग कर मॉडल के निर्देशित विकिरण
Summary
अतीत में, छोटे जानवर विकिरण आमतौर पर एक अच्छी तरह से delineated ट्यूमर मात्रा को लक्षित करने की क्षमता के बिना किया गया था । लक्ष्य था चूहों में मानव ग्लियोब्लास्टोमा के उपचार की नकल करना. एक छोटे से पशु विकिरण मंच का उपयोग करना, हम एक नैदानिक सेटिंग में पालतू-आधारित उप मात्रा बढ़ाने के साथ एमआरआई निर्देशित 3 डी अनुरूप विकिरण प्रदर्शन किया ।
Abstract
दशकों के लिए, छोटे जानवर विकिरण अनुसंधान ज्यादातर एक विशिष्ट या अच्छी तरह से delineated ट्यूमर की मात्रा को लक्षित करने की क्षमता के बिना सरल एकल बीम तकनीक लागू करने के लिए काफी कच्चे प्रयोगात्मक सेटअप का उपयोग किया गया था । विकिरण के वितरण तय विकिरण स्रोतों या रैखिक megavoltage (एमवी) एक्स-रे उत्पादन त्वरक का उपयोग कर हासिल किया गया था । इन उपकरणों के छोटे जानवरों के लिए आवश्यक उप मिलीमीटर परिशुद्धता को प्राप्त करने में असमर्थ हैं. इसके अलावा, उच्च खुराक के लिए वितरित स्वस्थ आसपास के ऊतक प्रतिक्रिया मूल्यांकन में बाधा. छोटे जानवर के अध्ययन और मनुष्यों के बीच अनुवाद को बढ़ाने के लिए, हमारा लक्ष्य एक चूहे के मॉडल में मानव ग्लियोब्लास्टोमा के उपचार की नकल करने के लिए किया गया था । एक नैदानिक सेटिंग में एक अधिक सटीक विकिरण सक्षम करने के लिए, हाल ही में, सटीक छवि निर्देशित छोटे जानवर विकिरण अनुसंधान प्लेटफार्मों विकसित किया गया । मानव योजना प्रणाली के लिए इसी तरह, इन सूक्ष्म irradiators पर उपचार योजना गणना टोमोग्राफी (सीटी) पर आधारित है । हालांकि, सीटी पर कम नरम ऊतक कन्ट्रास्ट यह बहुत चुनौतीपूर्ण मस्तिष्क के रूप में कुछ ऊतकों में लक्ष्य स्थानीयकृत करने के लिए बनाता है । इसलिए, चुंबकीय अनुनाद इमेजिंग शामिल (एमआरआई), जो उत्कृष्ट कोमल ऊतक के विपरीत सीटी की तुलना में है, विकिरण के लिए लक्ष्य का एक और अधिक सटीक विरेखांकन सक्षम होगा । पिछले दशक में भी जैविक इमेजिंग तकनीक, जैसे पोजीट्रान उत्सर्जन टोमोग्राफी (पीईटी) विकिरण चिकित्सा उपचार मार्गदर्शन के लिए ब्याज प्राप्त की । पीईटी जैसे, ग्लूकोज की खपत, एमिनो एसिड परिवहन, या हाइपोक्सिया, ट्यूमर में वर्तमान के दृश्य को सक्षम बनाता है । एक उच्च खुराक के साथ ट्यूमर के उन अत्यधिक प्रफलन या रेडियो प्रतिरोधी भागों लक्ष्यीकरण एक अस्तित्व लाभ दे सकता है । इस परिकल्पना जैविक ट्यूमर मात्रा (BTV), पारंपरिक सकल लक्ष्य मात्रा (GTV), नैदानिक लक्ष्य मात्रा (टीवी), और योजना बनाई लक्ष्य मात्रा (पीटीवी) के अलावा की शुरूआत करने के लिए नेतृत्व किया ।
गेंट विश्वविद्यालय, एक माइक्रो irradiator, एक छोटे जानवर पालतू पशु के नैदानिक इमेजिंग लैब में, और एक 7 टी छोटे जानवर एमआरआई उपलब्ध हैं । एक ग्लियोब्लास्टोमा चूहा मॉडल में एमआरआई-निर्देशित विकिरण और पीईटी-निर्देशित उप-मात्रा बढ़ाने का लक्ष्य शामिल था ।
Introduction
उच्च ग्रेड तंत्रिकाबंधार्बुद वर्तमान उपचार विधियों के बावजूद 1 वर्ष की एक औसत अस्तित्व के साथ सबसे आम और सबसे आक्रामक वयस्कों में घातक मस्तिष्क ट्यूमर है । देखभाल के मानक संयुक्त बाह्य बीम विकिरण चिकित्सा (आरटी) और temozolomide (TMZ), रखरखाव TMZ1,2,3के बाद द्वारा पीछा किया और अधिक से अधिक शल्य लकीर शामिल हैं । TMZ की शुरूआत के बाद से अब अधिक से अधिक 15 साल पहले, इन ट्यूमर के उपचार में कोई महत्वपूर्ण सुधार किया गया है । इसलिए, नई चिकित्सीय रणनीतियों के कार्यांवयन अत्यावश्यक है, लेकिन पहले छोटे पशु कैंसर थेरेपी मॉडल (ज्यादातर चूहों और चूहों) में जांच की जानी चाहिए । ट्यूमर-असर कुतर मॉडल नए और जटिल विकिरण प्रोटोकॉल की प्रभावकारिता की जांच करने के लिए इस्तेमाल किया जा सकता है, संभवतः अंय (नए) उपचार एजेंटों के साथ संयुक्त, विकिरण प्रतिक्रिया का आकलन करने के लिए या रेडियो सुरक्षात्मक एजेंटों की जांच करने के लिए । नैदानिक विकिरण अनुसंधान का एक प्रमुख लाभ नियंत्रित प्रयोगात्मक शर्तों के तहत काम करने की क्षमता है बड़े साथियों का उपयोग कर त्वरित डेटा में जिसके परिणामस्वरूप कुतर के छोटे उंर के कारण उपज । इसके बाद नैदानिक निष्कर्षों में एक नैदानिक परीक्षण में अनुवाद किया जाना चाहिए एक बहुत तेजी से और अधिक कुशल तरीके से वर्तमान अभ्यास में4।
छोटे जानवर विकिरण प्रयोगों पिछले दशकों में आम तौर पर निश्चित विकिरण स्रोतों का उपयोग कर प्राप्त किया गया है5,6,7, जैसे, १३७सीएस और ६०सह, आइसोटोप, या रैखिक त्वरक मानव नैदानिक उपयोग के लिए इरादा, एमवी एक्स-रे6,8,9,10,11के साथ एक एकल विकिरण क्षेत्र लागू । हालांकि, इन उपकरणों के छोटे जानवरों12के लिए आवश्यक है जो उप मिलीमीटर परिशुद्धता, तक पहुँच नहीं है । इसके अलावा, एमवी एक्स रे इस तरह के एक खुराक का निर्माण के रूप में radiating छोटे लक्ष्य के लिए अनुपयुक्त विशेषताओं है, बीम के प्रवेश क्षेत्र में हवा में ऊतक इंटरफेस पशु आकार ही के क्रम में एक हद तक के साथ4,6 ,8,9,10,11. बाद यह काफी को एक समान खुराक एक ट्यूमर देने के लिए चुनौतीपूर्ण बनाता है, जबकि सामांय मस्तिष्क ऊतक4,8,9,10,11के आसपास बख्शना । इसलिए, यह स्पष्ट नहीं है कि किस हद तक वर्तमान पशु अध्ययन अभी भी आधुनिक आरटी अभ्यास के लिए प्रासंगिक है12। इस संबंध में, हाल ही में तीन आयामी विकसित (3 डी) अनुरूप छोटे जानवर सूक्ष्म irradiators उन्नत 3 डी छवि के बीच तकनीकी अंतर पुल करने का वादा कर रहे हैं-निर्देशित आरटी तकनीक, इस तरह की तीव्रता संग्राहक विकिरण चिकित्सा (IMRT) के रूप में या अनुरूप आर्क्स मानव और वर्तमान छोटे जानवर विकिरण4,13में इस्तेमाल किया । इन प्लेटफार्मों एक kilovoltage (केवी) एक्स-रे स्रोत का उपयोग करने के लिए तेज penumbras प्राप्त करने और खुराक बिल्ड-अप से बचने के लिए बनाते हैं । इन प्लेटफार्मों पशु स्थिति, इमेजिंग और विकिरण उपचार के लिए एक केवी एक्स-रे स्रोत के लिए एक कंप्यूटर नियंत्रित चरण शामिल हैं, एक रोटेशन गैन्ट्री विधानसभा विभिन्न कोणों से विकिरण वितरण की अनुमति देने के लिए, और एक collimating प्रणाली विकिरण बीम आकार करने के लिए 4. २०११ में, एक माइक्रो irradiator गेंट विश्वविद्यालय (चित्रा 1) के नैदानिक इमेजिंग लैब में स्थापित किया गया था । यह प्रणाली आधुनिक मानव रेडियोथेरेपी अभ्यास के समान है और इस तरह के अन्य चिकित्सा, जटिल विकिरण योजनाओं के साथ विकिरण के तालमेल के रूप में कई प्रकार के नैदानिक प्रयोगों, सक्षम बनाता है, और छवि निर्देशित उप लक्ष्य को बढ़ावा देने के अध्ययन ।
इन माइक्रो-irradiators पर उपचार योजना सीटी पर आधारित है, जो मानव नियोजन प्रणालियों14,15के समकक्ष है । सीटी इमेजिंग के लिए, एक ऑन-बोर्ड एक्स-रे डिटेक्टर एक ही केवी एक्स-रे ट्यूब है कि उपचार के दौरान प्रयोग किया जाता है के साथ संयोजन में प्रयोग किया जाता है । सीटी इमेजिंग यह सही जानवर स्थिति के लिए अनुमति देता है और विभाजन के माध्यम से व्यक्तिगत विकिरण खुराक गणना के लिए आवश्यक जानकारी प्रदान करता है के रूप में प्रयोग किया जाता है । हालांकि, सीटी इमेजिंग में कम सॉफ्ट-टिशू कंट्रास्ट के कारण छोटे जानवरों के ब्रेन में ट्यूमर, जैसे हाई ग्रेड तंत्रिकाबंधार्बुद को आसानी से delineated नहीं किया जा सकता । बहु के शामिल-मोडल इमेजिंग इसलिए एक सटीक लक्ष्य मात्रा के लिए आवश्यक है । सीटी की तुलना में, एमआरआई काफी बेहतर कोमल ऊतक कंट्रास्ट प्रदान करता है । यह बहुत आसान घाव सीमाओं कि लक्ष्य मात्रा का एक बहुत बेहतर विरूपण में परिणाम होगा कल्पना करने के लिए, बेहतर घाव विकीर्ण और आसपास के ऊतकों से बचने में मदद करने के लिए, के रूप में चित्रा 24में सचित्र है, 16. एक अतिरिक्त लाभ यह है कि एमआरआई गैर विकिरण का उपयोग करता है, सीटी के विपरीत है कि विकिरण का उपयोग कर रहा है । एमआरआई के प्रमुख नुकसान अपेक्षाकृत लंबे समय अधिग्रहण और उच्च परिचालन लागत रहे हैं । यह महत्वपूर्ण है कि एमआरआई स्कैन खुराक गणना के लिए इस्तेमाल नहीं किया जा सकता, के रूप में वे आवश्यक इलेक्ट्रॉन घनत्व जानकारी प्रदान नहीं करते, हालांकि प्रगति इस क्षेत्र में किया जा रहा है, भी श्री के हाल के विकास के साथ LINACS । जैसे, एक संयुक्त सीटी/एमआरआई डेटासेट घातक तंत्रिकाबंधार्बुद के विकिरण की योजना बनाने के लिए पसंद की विधि है, दोनों की जानकारी लक्ष्यीकरण के लिए आवश्यक (एमआरआई-आधारित मात्रा) और खुराक गणना (सीटी आधारित इलेक्ट्रॉन घनत्व) के लिए.
छोटे जानवर विकिरण और नैदानिक दिनचर्या के बीच की खाई को कम करने के लिए, एमआरआई स्पष्ट रूप से माइक्रो irradiator के काम के प्रवाह में एकीकृत की जरूरत है, एमआरआई और सीटी, जो तुच्छ से दूर है के बीच एक सही पंजीकरण की आवश्यकता है । इस पत्र में, चूहों में F98 ग्लियोब्लास्टोमा के एमआरआई-निर्देशित 3 डी अनुरूप विकिरण के लिए हमारे प्रोटोकॉल पर चर्चा की है, जो हाल ही में17प्रकाशित किया गया है ।
हालांकि माइक्रो irradiator के कार्यप्रवाह में सीटी और एमआरआई शामिल छोटे जानवर विकिरण अनुसंधान में एक स्पष्ट कदम आगे है, इन संरचनात्मक इमेजिंग तकनीक हमेशा लक्ष्य मात्रा की एक पूरी परिभाषा की अनुमति नहीं है । सीटी और एमआरआई पर मस्तिष्क में रोग परिवर्तन वृद्धि हुई पानी की सामग्री (सूजन) और रक्त मस्तिष्क बाधा या इसके विपरीत वृद्धि के रिसाव की विशेषता है । हालांकि, दोनों के विपरीत-वृद्धि और अति-टी 2 पर तीव्र क्षेत्रों भारित एमआरआई हमेशा ट्यूमर हद का एक सटीक उपाय नहीं कर रहे हैं ।ट्यूमर कोशिकाओं को अभी तक इसके विपरीत के हाशिए से परे पता लगाया गया है-वृद्धि12। इसके अलावा, इन तकनीकों में से कोई भी ट्यूमर के भीतर सबसे आक्रामक भागों की पहचान कर सकते हैं, जो चिकित्सीय प्रतिरोध और ट्यूमर पुनरावृत्ति के लिए जिंमेदार हो सकता है । इसलिए, पीईटी की तरह आणविक इमेजिंग तकनीक से अतिरिक्त जानकारी आरटी लक्ष्य मात्रा परिभाषा के लिए एक जोड़ा मूल्य हो सकता है क्योंकि इन तकनीकों को vivo मेंजीवविज्ञान रास्ते कल्पना करने के लिए सक्षम12,18, 19.
२००० में, लिंग एट अल । रेडियोथेरेपी कार्यप्रवाह में संरचनात्मक और कार्यात्मक इमेजिंग एकीकृत द्वारा जैविक लक्ष्य मात्रा (BTV) की अवधारणा की शुरुआत की, जो वे बहुआयामी अनुरूप रेडियोथेरेपी कहा जाता है20। इस संभावना को एक गैर एक लक्ष्य के लिए उदाहरण पालतू छवियों का उपयोग कर क्षेत्र को एक समान खुराक देने के द्वारा लक्ष्यीकरण खुराक में सुधार बनाता है । ट्यूमर मचान के लिए सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया पीईटी अनुरेखक और उपचार प्रतिक्रिया की निगरानी करने के लिए fluor है-18 (18F) लेबल fluorodeoxyglucose (FDG), जो ग्लूकोज चयापचय21visualizes. सिर और गर्दन के कैंसर में, पिछले अध्ययनों से पता चला है कि 18एफ FDG पीईटी का उपयोग वास्तविक ट्यूमर की मात्रा का एक बेहतर अनुमान के लिए नेतृत्व किया, के रूप में रोग नमूनों द्वारा परिभाषित, सीटी और एमआरआई22के साथ तुलना में । प्राथमिक मस्तिष्क ट्यूमर में, जहां FDG सामांय मस्तिष्क से बहुत मजबूत पृष्ठभूमि संकेत के कारण उपयोगी नहीं है, एमिनो एसिड, जैसे कि 11सी-मिथीयोनाईन और अधिक हाल ही में 18एफ fluoroetthyltyrosine (FET), GTV के लिए जांच की गई है अक्सर अमीनो एसिड पीईटी और एमआरआई आधारित GTVs23के बीच मतभेदों को चिह्नित के साथ विरेखांकन । हालांकि, कोई संभावित इस खोज के अर्थ की जांच परीक्षण अभी तक प्रदर्शन किया गया है । इस अध्ययन में, हम अमीनो-एसिड अनुरेखक 18एफ-FET और हाइपोक्सिया अनुरेखक 18एफ-fluoroazomycin-arabinoside (18एफ-FAZA) का चयन किया. 18 f-FET और 18एफ-FAZA का चयन किया गया क्योंकि एक बढ़ी हुई अमीनो-एसिड को दृढ़ता से जीबी ट्यूमर में प्रसार दर के साथ संबंधित है, जबकि एक हाइपोक्सिया पालतू-अनुरेखक के लिए प्रतिरोध के साथ संबंधित है (chemo) रेडियोथेरेपी18 , 23. उप मात्रा बढ़ाने के माइक्रो-irradiator का उपयोग कर एक अतिरिक्त विकिरण खुराक देने के द्वारा अनुकूलित किया गया था एक पालतू चूहों में F98 GB ट्यूमर का हिस्सा परिभाषित.
Protocol
Representative Results
Discussion
चूहे मस्तिष्क में ग्लियोब्लास्टोमा ट्यूमर लक्ष्य का सही विकिरण प्राप्त करने के लिए, माइक्रो irradiator के बोर्ड सीटी मार्गदर्शन पर्याप्त नहीं था । मस्तिष्क ट्यूमर शायद ही अपर्याप्त कोमल ऊतक इसके विपरीत के…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
लेखक इस काम के समर्थन के लिए Stichting Luka Hemelaere और Soroptimist इंटरनेशनल को धन्यवाद देना चाहते हैं ।
Materials
| GB RAT model | |||
| F98 Glioblastoma cell line | ATCC | CRL-2397 | |
| Fischer F344/Ico crl Rats | Charles River | N/A | http://www.criver.com/products-services/basic-research/find-a-model/fischer-344-rat |
| Micropump system | World Precision Instruments | UMP3 | Micro 4: https://www.wpiinc.com/products/top-products/make-selection-ump3-ultramicropump/#tabs-1 |
| Stereotactic frame | Kopf | 902 | Model 902 Dual Small Animal Stereotaxic frame |
| diamant drill | Velleman | VTHD02 | https://www.velleman.eu/products/view/?id=370450 |
| Bone wax | Aesculap | 1029754 | https://www.aesculapusa.com/products/wound-closure/hemostatic-bone-wax |
| Insulin syringe Microfine | Beckton-Dickinson | 320924 | 1 mL, 29G |
| InfraPhil IR lamp | Philips | HP3616/01 | |
| Ethilon | Ethicon | 662G/662H | FS-2, 4-0, 3/8, 19 mm |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Cell culture | |||
| DMEM | Invitrogen | 14040-091 | |
| Penicilline-streptomycine | Invitrogen | 15140-148 | |
| L-glutamine | Invitrogen | 25030-032 | |
| Fungizone | Invitrogen | 15290-018 | |
| Trypsin-EDTA | Invitrogen | 25300-062 | |
| PBS | Invitrogen | 14040-224 | |
| Falcons | Thermo Scientific | 178883 | 175 cm2 nunclon surface, disposables for cell culture with filter caps |
| Cell freezing medium | Sigma-aldrich | C6164 | Cell Freezing Medium-DMSO, sterile-filtered, suitable for cell culture, endotoxin tested |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Animal irradiation | |||
| Micro-irradiator | X-strahl | SARRP | |
| software for irradiation | X-strahl | MuriPlan | pre-clinical treatment planning system (PCTPS), version 2.0.5. |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Small animal PET | |||
| microPET system possibility 1 | Molecubes | B-Cube | http://www.molecubes.com/b-cube/ |
| microPET system possibility 2 | TriFoil Imaging, Northridge CA | FLEX Triumph II | http://www.trifoilimaging.com |
| PET tracers | In-house made | 18F-FDG, 18F-FET, 18F-FAZA, 18F-Choline | |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Small animal MRI | |||
| microMRI system | Bruker Biospin | Pharmascan 70/16 | https://www.bruker.com/products/mr/preclinical-mri/pharmascan/overview.html |
| Dotarem contrast agent | Guerbet | MRI contrast agent, Dotarem 0,5 mmol/ml | |
| rat whole body transmitter coil | Rapid Biomedical | V-HLS-070 | |
| rat brain surface coil | Rapid Biomedical | P-H02LE-070 | |
| Water-based heating unit | Bruker Biospin | MT0125 | |
| 30 G Needle for IV injection | Beckton-Dickinson | 305128 | 30 G |
| PE 10 tubing (60 cm/injection) | Instech laboratories, Inc | BTPE-10 | BTPE-10, polyethylene tubing 0.011 x .024 in (0.28 x 60 mm), non sterile, 30 m (98 ft) spool, Instech laboratories, Inc Plymouth meeting PA USA- (800) 443-4227- http://www.instechlabs.com |
| non-heparinised micro haematocrit capillaries | GMBH | 7493 21 | these capillaries are filled with water to create markers visible on MRI and CT |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Consumables | |||
| isoflurane: Isoflo | Zoetis | B506 | Anaesthesia |
| ketamine: Ketamidor | Ecuphar | Anaesthesia | |
| xylazine: Sedaxyl | Codifar NV | Anaesthesia | |
| catheter | Terumo | Versatus-W | 26G |
| Temozolomide | Sigma-aldrich | T2577-100MG | chemotherapy |
| DMSO | Sigma-aldrich | 276855-100ML | |
| Insulin syringe Microfine | Beckton-Dickinson | 320924 | 1 mL, 29G |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Image analysis | |||
| PMOD software | PMOD technologies LLC | PFUS (fusion tool) | biomedical image quantification software (BIQS), version 3.405, https://www.pmod.com/web/?portfolio=22-image-processing-pfus |
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Anesthesia-equipment | |||
| Anesthetic movabe unit | ASA LTD | ASA 0039 | ASA LTD, 5 valley road, Keighley, BD21 4LZ |
| Oxygen generator | Veterinary technics Int. | 7F-3 | BDO-Medipass, Ijmuiden |
References
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