Tachycardia-indusert kardiomyopati som kronisk hjertesvikt modell i svin
Summary
Her presenterer vi en protokoll for å produsere tachycardia-indusert kardiomyopati i svin. Denne modellen representerer en potent måte å studere hemodynamics i progressiv kronisk hjertesvikt og effekten av anvendt behandling.
Abstract
En stabil og pålitelig modell av kronisk hjertesvikt er nødvendig for mange eksperimenter å forstå hemodynamics eller for å teste effekten av nye behandlingsmetoder. Her presenterer vi slik modell av tachycardia-indusert kardiomyopati, som kan være produsert av rask cardiac pacing i svin.
En enkelt pacing bly er introdusert transvenously i fullt anaesthetized sunn svin, til toppen av høyre hjertekammer, og fikserte. Den andre enden er deretter tunnelerte ryggen til regionen paravertebral. Der er det koblet til en internt endret hjertet pacemaker enhet som er så implantert i en subcutaneous lomme.
Etter 4-8 uker med raske ventrikkel pacing på priser på 200-240 slag i minuttet, fysisk undersøkelse viste tegn på alvorlig hjertesvikt – tachypnea, spontan sinus takykardi og tretthet. Echocardiography og X-ray viste utvidelse av alle kamre av hjertet, effusions og alvorlig systolisk dysfunksjon. Disse funnene svarer godt til dekompensert Dilaterte kardiomyopati, og beholdes også etter opphør av pacing.
Denne modellen av tachycardia-indusert kardiomyopati kan brukes for å studere i Patofysiologien ved progressiv kronisk hjertesvikt, spesielt hemodynamic endringer forårsaket av nye behandlingsmetoder som mekanisk sirkulasjons støtter. Denne metoden er enkel å utføre resultatene er robust og reproduserbar.
Introduction
En rekke nye behandlingsmetoder for hjertesvikt (HF), særlig den voksende verdensomfattende bruken av mekanisk sirkulasjons støtter og ekstrakorporal membran oksygenering (ECMO) i klinisk praksis, er reflektere i preklinisk eksperimentelle testing. Hovedfokuset er på hemodynamic endringer forårsaket av de undersøkt behandlingsmetoder, nemlig på systemisk blodtrykk1, myocardial contractility, trykk og volum i kamre av hjertet og hjerte arbeid2,3, arterial blod flyte i systemisk og eksterne arteriene, sammen med metabolske kompensasjon4 – regionale vev metning, lunge perfusjon og blod gass analyse. Andre studier er rettet på langtidseffekter av sirkulasjons støtte5, samtidig betennelse eller forekomst av hemolyse. Alle disse typene studie trenger en stabil biomodel av kongestiv HF.
De fleste av de publiserte eksperimentene på venstre ventrikkel (LV) ytelse og hemodynamics i mekanisk sirkulasjons støtte gjennomført på eksperimentelle modeller av akutt HF2,6,7,8 , 9 , 10, eller helt intakt hjerter. På den annen side, i klinisk praksis, blir mekanisk sirkulasjons støtter ofte brukt i statusen sirkulasjons decompensation som utvikler på tidligere stede kronisk hjertesykdom. I slike situasjoner tilpasning mekanismene er fullt utviklet og kan spille viktige roller i inkonsekvens av resultater observert etter “acuteness eller kronisitet” underliggende hjertesykdom11. Derfor kan en stabil modell av kronisk HF gir ny innsikt i patofysiologiske mekanismer og hemodynamics. Selv om det er grunner til at bruk av kronisk HF-modeller er knappe – tidkrevende forberedelse, ustabilitet hjerterytmen, etiske spørsmål og dødelighet – sine fordeler er klare, siden de tilbyr tilstedeværelsen av langsiktig neurohumoral aktivisering, de generelle systemisk tilpasning, funksjonelle endringer av cardiomyocytes, og strukturelle endringer av hjertet muskel og ventiler12,13.
Generelt, tilgjengelighet og rekke dyremodeller brukes for hemodynamic studier er bredt og tilbyr valg for mange behov. For disse eksperimentene, hovedsakelig svin, hjørnetann, ovine, eller med mindre innstillinger murint blir modeller, valgt og tilbyr en god simulering av forventet menneskelige kroppslige reaksjoner14. Videre blir skjemaer enkelt organ eksperimenter stadig hyppigere15. Å pålitelig etterligne i Patofysiologien ved HF, er sirkulasjon å være kunstig forverret. Skade hjertet kan skyldes ulike metoder, ofte av enten iskemi, arytmi, press overbelastning eller cardiotoxic effekter av narkotika, med noen av disse fører til hemodynamic forringelse av modellen. For å produsere en sann modell av kronisk HF, må tid gis for å utvikle langsiktige tilpasningen av hele organismen. Slik pålitelig og stabil modell er representert godt av tachycardia-indusert kardiomyopati (TIC), som kan være produsert av rask cardiac pacing i forsøksdyr.
Det har vist at i disponert hjerter, langvarig uopphørlig tachyarrhythmias kan føre til systolisk dysfunksjon og dilatasjon med redusert cardiac utgang. Betingelsen referert til som TIC ble først beskrevet i 191316, mye brukt i eksperimenter siden 196217, og er nå en anerkjente lidelse. Sin opprinnelse kan ligge i ulike typer arytmi – både supraventrikulær og ventrikkel takykardi kan føre til progressiv forverring av systolisk funksjon, biventricular dilatasjon og progressiv klinisk underskriver av HF inkludert ascites, edemas, apati , og til slutt cardiac decompensation fører til terminal HF og hvis ikke behandles, død.
Liknende effekter av sirkulasjons undertrykkelse ble observert av innføring av høy hjerte pacing i dyremodeller. I en porcine modell, en atrial eller ventrikkel hjertefrekvens over 200 slag per minutt er potente nok å indusere sluttstadiet HF i en periode på 3-5 uker (progressiv fase) med karakteristikker av TIC, men interindividuelle forskjeller finnes18, 19. disse funnene svarer godt til dekompensert kardiomyopati og som viktigere, beholdes også etter opphør av pacing (kronisk fase)19,20,21,22, 23.
Svin, hjørnetann eller ovine TIC modeller ble gjentatte ganger forberedt å studere i Patofysiologien ved HF14, som endringer i LV etterligner egenskapene til Dilaterte kardiomyopati24. De hemodynamic er godt beskrevet – økt ventrikkel ende-diastolisk trykk, redusert cardiac utgang, økt systemisk vaskulær motstand, og utvidelse av både ventriklene. Derimot veggen hypertrofi er ikke observert konsekvent, og selv veggen tynning ble beskrevet av noen forskere25,26. Med utviklingen av ventrikkel dimensjoner utvikler gulpe opp på atrioventrikulær ventiler26.
I denne publikasjonen presenterer vi en protokoll for å produsere en TIC av langsiktig rask cardiac pacing i svin. Denne biomodel representerer potent middel for å studere dekompensert Dilaterte kardiomyopati, hemodynamics i progressiv kronisk HF med lav cardiac utgang, og effekten av anvendt behandling.
Protocol
Representative Results
Discussion
Kronisk HF er et stort helseproblem som bidrar sterkt til sykelighet og dødelighet. Patogenesen og progresjon av HF i mennesker er kompleks, så en passende dyremodell er viktig å undersøke de underliggende mekanismene og teste romanen legemiddelselskap som mål å forstyrre innfødt alvorlig sykdomsprogresjon. For å studere sin patogenese, brukes store dyr modeller for eksperimentelle tester.
Generelt, etterligne kirurgisk modeller av kronisk HF tett denne sykdommen. Sammenlignet med mode…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Dette arbeidet ble støttet av Charles University forskningsmidler GA UK nr. 538216 og GA UK nr. 1114213.
Materials
| Medication | |||
| midazolam | Roche | Dormicum | anesthetic |
| ketamine hydrochloride | Richter Gedeon | Calypsol | anesthetic |
| propofol | B.Braun | Propofol | anesthetic |
| cefazolin | Medochemie | Azepo | antibiotic |
| Silver Aluminium Aerosol | Henry Schein | 9003273 | tincture |
| povidone iodine | Egis Praha | Betadine | disinfection |
| morphine | Biotika Bohemia | Morphin 1% inj | analgetic |
| Tools | |||
| Metzenbaum scissors, lancet with #22 blade, DeBakey forceps, needle driver | basic surgical equipment | ||
| cauterizer | |||
| 2-0 Vicryl | Ethicon | V323H | absorbable braided suture |
| 2-0 Perma-Hand Silk | Ethicon | A185H | silk tie suture |
| 2-0 Prolene | Ethicon | 8433H | non-absorbable suture |
| Diagnostic devices | |||
| ESP C-arm | GE Healthcare | ESP | X-ray fluoro C-arm |
| Acuson x300 | Siemens Healthcare | ultrasound system | |
| Acuson P5-1 | Siemens Healthcare | echocardiographic probe | |
| Acuson VF10-5 | Siemens Healthcare | sonographic vascular probe | |
| 3PSB, 4PSB and 6PSB | Transonic Systems | perivascular flow probes | |
| TS420 | Transonic Systems | perivascular flow module | |
| TruWave | Edwards Lifesciences | T001660A | fluid-filled pressure transducer |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure sensor catheter | |
| INVOS 5100C Cerebral/Somatic Oximeter | Somanetics/Medtronic | near infrared spectroscopy | |
| CCO Combo Catheter | Edwards Lifesciences | 744F75 | Swan-Ganz pulmonary artery catheter |
| Vigillace II | Edwards Lifesciences | VIG2E | cardiac output monitor |
| 7.0F VSL Pigtail | Transonic Systems | pressure-volume catheter | |
| ADV500 | Transonic Systems | pressure-volume system | |
| LabChart and PowerLab | ADInstruments | data acquisition and analysis system | |
| Prism 6 | GraphPad | statistical analysis software | |
| Pacing devices | |||
| ICS 3000 | Biotronic | 349528 | pacemaker programmer |
| ERA 3000 | Biotronic | 128828 | external pacemaker |
| Effecta DR | Biotronic | 371199 | dual-chamber pacemaker |
| Tendril STS | St. Jude Medical | 2088TC/58 | ventricular pacing lead |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53422 | convergent "Y" connecting part |
| Lead permanent adapter | Osypka | Article 53904 | convergent "Y" connecting part |
| Tear-Away Introducer 7F | B.Braun | 5210593 | tear away introducer sheath |
| Split Cath Tunneler | medComp | AST-L | tunneling tool |
| infusion line | MPH Medical Devices | 2200045 | connecting line |
References
- Ostadal, P., et al. Direct comparison of percutaneous circulatory support systems in specific hemodynamic conditions in a porcine model. Circ Arrhythm Electrophysiol. 5 (6), 1202-1206 (2012).
- Ostadal, P., et al. Increasing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation flow negatively affects left ventricular performance in a porcine model of cardiogenic shock. J Transl Med. 13, 266 (2015).
- Shen, I., et al. Left ventricular dysfunction during extracorporeal membrane oxygenation in a hypoxemic swine model. Ann Thorac Surg. 71 (3), 868-871 (2001).
- Hala, P., et al. Regional tissue oximetry reflects changes in arterial flow in porcine chronic heart failure treated with venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. Physiol Res. 65 (Supplementum 5), S621-S631 (2016).
- Church, J. T., et al. Normothermic Ex-Vivo Heart Perfusion: Effects of Live Animal Blood and Plasma Cross-Circulation. ASAIO J. , (2017).
- Bavaria, J. E., et al. Changes in left ventricular systolic wall stress during biventricular circulatory assistance. Ann Thorac Surg. 45 (5), 526-532 (1988).
- Shen, I., et al. Effect of extracorporeal membrane oxygenation on left ventricular function of swine. Ann Thorac Surg. 71 (3), 862-867 (2001).
- Ostadal, P., et al. Novel porcine model of acute severe cardiogenic shock developed by upper-body hypoxia. Physiol Res. 65 (4), 711-715 (2016).
- Ostadal, P., et al. Noninvasive assessment of hemodynamic variables using near-infrared spectroscopy in patients experiencing cardiogenic shock and individuals undergoing venoarterial extracorporeal membrane oxygenation. J Crit Care. 29 (4), e611-e695 (2014).
- Mlcek, M., et al. Hemodynamic and metabolic parameters during prolonged cardiac arrest and reperfusion by extracorporeal circulation. Physiol Res. 61 (Suppl 2), S57-S65 (2012).
- Tarzia, V., et al. Extracorporeal life support in cardiogenic shock: Impact of acute versus chronic etiology on outcome. J Thorac Cardiovasc Surg. 150 (2), 333-340 (2015).
- Howard, R. J., Stopps, T. P., Moe, G. W., Gotlieb, A., Armstrong, P. W. Recovery from heart failure: structural and functional analysis in a canine model. Can J Physiol Pharmacol. 66 (12), 1505-1512 (1988).
- Moe, G. W., Armstrong, P. Pacing-induced heart failure: a model to study the mechanism of disease progression and novel therapy in heart failure. Cardiovasc Res. 42 (3), 591-599 (1999).
- Power, J. M., Tonkin, A. M. Large animal models of heart failure. Aust N Z J Med. 29 (3), 395-402 (1999).
- Trahanas, J. M., et al. Achieving 12 Hour Normothermic Ex Situ Heart Perfusion: An Experience of 40 Porcine Hearts. ASAIO J. 62 (4), 470-476 (2016).
- Gossage, A. M., Braxton Hicks, J. A. On auricular fibrillation. Quarterly Journal of Medicine. 6, 435-440 (1913).
- Whipple, G. H., Sheffield, L. T., Woodman, E. G., Theophilis, C., Friedman, S. Reversible congestive heart failure due to chronic rapid stimulation of the normal heart. Proceedings of the New England Cardiovascular Society. 20 (1), 39-40 (1962).
- Spinale, F. G., Grine, R. C., Tempel, G. E., Crawford, F. A., Zile, M. R. Alterations in the myocardial capillary vasculature accompany tachycardia-induced cardiomyopathy. Basic Res Cardiol. 87 (1), 65-79 (1992).
- Shinbane, J. S., et al. Tachycardia-induced cardiomyopathy: a review of animal models and clinical studies. J Am Coll Cardiol. 29 (4), 709-715 (1997).
- Moe, G. W., Stopps, T. P., Howard, R. J., Armstrong, P. W. Early recovery from heart failure: insights into the pathogenesis of experimental chronic pacing-induced heart failure. J Lab Clin Med. 112 (4), 426-432 (1988).
- Takagaki, M., et al. Induction and maintenance of an experimental model of severe cardiomyopathy with a novel protocol of rapid ventricular pacing. J Thorac Cardiovasc Surg. 123 (3), 544-549 (2002).
- Tomita, M., Spinale, F. G., Crawford, F. A., Zile, M. R. Changes in left ventricular volume, mass, and function during the development and regression of supraventricular tachycardia-induced cardiomyopathy. Disparity between recovery of systolic versus diastolic function. Circulation. 83 (2), 635-644 (1991).
- Schmitto, J. D., et al. Large animal models of chronic heart failure (CHF). J Surg Res. 166 (1), 131-137 (2011).
- Spinale, F. G., et al. Chronic supraventricular tachycardia causes ventricular dysfunction and subendocardial injury in swine. Am J Physiol. 259 (1 Pt 2), H218-H229 (1990).
- Chow, E., Woodard, J. C., Farrar, D. J. Rapid ventricular pacing in pigs: an experimental model of congestive heart failure. Am J Physiol. 258 (5 Pt 2), H1603-H1605 (1990).
- Howard, R. J., Moe, G. W., Armstrong, P. W. Sequential echocardiographic-Doppler assessment of left ventricular remodelling and mitral regurgitation during evolving experimental heart failure. Cardiovasc Res. 25 (6), 468-474 (1991).
- Roberts, F., Freshwater-Turner, D. Pharmacokinetics and anaesthesia. Contin Educ Anaesth Crit Care Pain. 7 (1), 25-29 (2007).
- Carter, B. S., Farrell, C., Owen, C. Microsurgical clip obliteration of middle cerebral aneurysm using intraoperative flow assessment. J Vis Exp. (31), (2009).
- Wolf, M., Ferrari, M., Quaresima, V. Progress of near-infrared spectroscopy and topography for brain and muscle clinical applications. J Biomed Opt. 12 (6), 062104 (2007).
- Mateu Campos, M. L., et al. Techniques available for hemodynamic monitoring. Advantages and limitations. Med Intensiva. 36 (6), 434-444 (2012).
- Baan, J., et al. Continuous measurement of left ventricular volume in animals and humans by conductance catheter. Circulation. 70 (5), 812-823 (1984).
- Ellenbroek, G. H., et al. Primary Outcome Assessment in a Pig Model of Acute Myocardial Infarction. J Vis Exp. (116), (2016).
- Townsend, D. Measuring Pressure Volume Loops in the Mouse. J Vis Exp. (111), (2016).
- van Hout, G. P., et al. Admittance-based pressure-volume loops versus gold standard cardiac magnetic resonance imaging in a porcine model of myocardial infarction. Physiol Rep. 2 (4), e00287 (2014).
- Kass, D. A., et al. Comparative influence of load versus inotropic states on indexes of ventricular contractility: experimental and theoretical analysis based on pressure-volume relationships. Circulation. 76 (6), 1422-1436 (1987).
- Glower, D. D., et al. Linearity of the Frank-Starling relationship in the intact heart: the concept of preload recruitable stroke work. Circulation. 71 (5), 994-1009 (1985).
- Hendrick, D. A., Smith, A. C., Kratz, J. M., Crawford, F. A., Spinale, F. G. The pig as a model of tachycardia and dilated cardiomyopathy. Lab Anim Sci. 40 (5), 495-501 (1990).
- Wyler, F., et al. The Gottinger minipig as a laboratory animal. 5. Communication: cardiac output, its regional distribution and organ blood flow (author’s transl). Res Exp Med (Berl). 175 (1), 31-36 (1979).
- Cruz, F. E., et al. Reversibility of tachycardia-induced cardiomyopathy after cure of incessant supraventricular tachycardia. J Am Coll Cardiol. 16 (3), 739-744 (1990).
- Umana, E., Solares, C. A., Alpert, M. A. Tachycardia-induced cardiomyopathy. Am J Med. 114 (1), 51-55 (2003).
- Dixon, J. A., Spinale, F. G. Large animal models of heart failure: a critical link in the translation of basic science to clinical practice. Circ Heart Fail. 2 (3), 262-271 (2009).
- Xanthos, T., et al. Baseline hemodynamics in anesthetized landrace-large white swine: reference values for research in cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation models. J Am Assoc Lab Anim Sci. 46 (5), 21-25 (2007).
- Little, W. C. Diastolic dysfunction beyond distensibility: adverse effects of ventricular dilatation. Circulation. 112 (19), 2888-2890 (2005).
- Montgomery, C., Hamilton, N., Ianuzzo, C. D. Effects of different rates of cardiac pacing on rat myocardial energy status. Mol Cell Biochem. 102 (2), 95-100 (1991).
- Qin, F., Shite, J., Mao, W., Liang, C. S. Selegiline attenuates cardiac oxidative stress and apoptosis in heart failure: association with improvement of cardiac function. Eur J Pharmacol. 461 (2-3), 149-158 (2003).
