68Ga çekirdek katkılı demir oksit nano tanecikleri çift pozitron emisyon tomografi için sentezi / (TRT1) manyetik rezonans görüntüleme
Summary
Burada, elde etmek için bir iletişim kuralı mevcut68Ga çekirdek katkılı demir oksit nano tanecikleri ile hızlı mikrodalga tahrik sentezi. Evde beslenen hayvan metodoloji işler / (TRT1) MRG nano tanecikleri ile verimliliği % 90 ve %99 20 dk sentez radiochemical saflık daha yüksek radiolabeling.
Abstract
Burada, demir oksit nano tanecikleri çekirdek katkılı- 68GA mikrodalga teknolojisi sağlar hızlı ve tekrarlanabilir sentetik yordamlar ile elde etmek için bir mikrodalga sentez açıklayın. Bu durumda, FeCl3 ve sitrat tuz, sitrik asit ile kaplı demir oksit nano tanecikleri mikrodalga 10 dk içinde elde edilen TRISODYUM başlayarak. Bu nano tanecikleri küçük çekirdek boyutu 4.2 ± 1.1 nm ve 7,5 ± 2.1 nm hidrodinamik boyutu mevcut. Ayrıca, yüksek boyuna relaxivity (r1) değeri 11.9 mM-1·s-1 ve mütevazı enine relaxivity değeri (r2) neden olan bir düşük r2 22.9 mM-1·s-1ellerinde / 1.9r1 oranı. Bu değerler pozitif kontrast üretimi olumsuz kontrast, yaygın olarak kullanılan demir oksit nano tanecikleri ile yerine manyetik rezonans görüntüleme (MRG) etkinleştirin. Buna ek olarak, Eğer bir 68Ge 68GaCl3 elüsyon /68Ga jeneratör bir nano-radiotracer 68ile Ga katkılı elde edilir başlangıç malzeme eklenir. Ürün ile bir yüksek radiolabeling verim (> % 90’ı), kullanılan ilk etkinlik ne olursa olsun elde edilir. Ayrıca, bir tek arıtma adım nano-radiomaterial işler kullanılan vivo içindeolmaya hazır.
Introduction
Tıbbi amaçlar için görüntüleme teknikleri arada multimodal probları1,2,3sentezlemek farklı yöntemler arayışı tetikledi. Pozitron emisyon tomografisi (PET) tarayıcılar duyarlılığını ve MRI uzamsal çözünürlük nedeniyle, evde beslenen hayvan/MRG kombinasyonları aynı saat4anatomik ve fonksiyonel bilgi veren en çekici İhtimallerden birini görünmektedir. MRI içinde T2-ağırlıklı dizileri kullanılabilir, hangi onlar birikir doku karartma. TRT1-ağırlıklı dizileri de kullanılabilir, belirli birikimi konum5/ parlatma üreten. Negatif kontrast çok zor bu kez akciğer6gibi organlar tarafından sunulan gibi endojen hypointense alanda sinyalini ayırt etmek için yapar gibi bunlar arasında pozitif kontrast kez en uygun seçenektir. Geleneksel olarak, moleküler probları Gd tabanlı pozitif kontrast elde etmek için istihdam edilmiştir. Ancak, Gd tabanlı kontrast ajanlar büyük bir dezavantaj, yani onların kritik hastalarda böbrek sorunları7,8,9toksisite, mevcut. Bu T1 kontrast ajanlar sentez biyouyumlu malzemelerin kullanımları için motive araştırma vardır. İlginç bir yaklaşım pozitif kontrast10sağlayan demir oksit nano tanecikleri (IONPs), bir çok küçük çekirdek boyutu ile kullanmaktır. Bu son derece küçük çekirdek nedeniyle (~ 2 nm), çoğu3 + iyonları vardır 5 unpaired elektron her ile yüzeyi Fe. Bu boyuna gevşeme zamanı (r1) değerleri artırır ve verimleri çok daha düşük enine boyuna (r2/r1) istenilen pozitif üreten geleneksel IONPs için karşılaştırıldığında oranları kontrast11.
IONPs pozitron emitör için evde beslenen hayvan ile birleştirmek için dikkate almak için iki önemli sorunlar vardır: radyoizotop seçim ve nanoparçacık radiolabeling. İlk sorunu ile ilgili olarak, 68Ga çekici bir seçimdir. Nispeten kısa bir yarı ömrü (67.8 min) vardır. Onun half-life ortak peptid biodistribution kez eşleşir beri peptid etiketleme için uygundur. Ayrıca, 68Ga tezgah modülleri sentezinde etkinleştirme ve bir cyclotron12,13,14yakın ihtiyacını kaçınarak bir jeneratör üretilmiştir. Nanopartikül radiolabel için yaygın olarak karşılaşılan bazı strateji yüzey etiketleme radyoizotop birleşme olduğunu. Bu 68Ga chelates bir ligand kullanarak veya radiometal nanopartikül yüzeyine doğru benzeşme yararlanarak yapılabilir. IONPs ile ilgili edebiyat çoğu örnekte bir şelatör kullanın. 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic asit (DOTA)15, 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic asit (NOTA)16,17ve 1,4,7 – gibi oluşur ligandlar kullanım örnekleri vardır triazacyclononane, 1-glutarik asit-4,7-asetik asit (NODAGA)18ve 2, 3-dicarboxypropane-1,1-diphosphonic asit (DPD), bir tetradentate ligand 19kullanımı. Madru vd. 20 geliştirilen bir şelatör ücretsiz etiket başka bir tarafından kullanılan bir şelatör ücretsiz yöntemi kullanarak IONPs için 2014 strateji grup özafagusu21.
Ancak, bu yaklaşımın büyük dezavantaj içinde vivo transmetalation yüksek risk içerir, radiolabeling verimleri ve uzun protokolleri kısa ömürlü izotoplar22,23,24için uygun olmayan düşük. Bu nedenle, Wong vd. 25 64Cu IONPs mikrodalga teknolojisi kullanarak bir 5-dak sentez içinde çekirdek birleştirmek için yönetmek çekirdek katkılı nano tanecikleri, ilk örnek geliştirdi.
Burada, biz radyonüklid nanopartikül, çekirdeğin içine dahil etmek bir hızlı ve verimli birçok geleneksel yöntemler tarafından sunulan sakıncaları gelmiyor açıklayınız. Bu amaçla, biz hangi tepki süreleri önemli ölçüde azaltır, verimi artırır ve tekrarlanabilirlik, kritik düzeyde önemli IONP sentez parametrelerinde geliştirir bir mikrodalga tahrik sentezi (MWS), kullanımını öneriyoruz. Dielektrik ısıtma nedeniyle MWS, rafine performanstır: hızlı örnek moleküler dipoller polar çözücüler ve Kimyasalları sentez bu tür için daha verimli olmak alternatif elektrik alanı ile hizalamak çalışırken Isıtma. Buna ek olarak, sitrik asit kullanımı ile birlikte mikrodalga teknolojisi, bir yüzey aktif olarak bir çift T1üreten, son derece küçük nano tanecikleri içinde olmaktadır-Ağırlıklı MRG/PET26 sinyal burada 68Ga çekirdek katkılı demir oksit gösterilir, nano tanecikleri (68Ga-C-IONP).
Protokol mikrodalga teknolojisi, 68GaCl3 pozitron Yayıcı, Demir klorür, sodyum sitrat ve Hidrazin hidrat, Çift T1‘ sonucu olarak kullanımı birleştiriyor-MRI/PET nanoparticulate malzeme neredeyse 20 dakika içinde ağırlıklı. Ayrıca, bu Ga faaliyetleri (37 MBq, 111 MBq, 370 MBq ve 1110 MBq) nano tanecikleri ana Fizikokimyasal özellikleri üzerinde önemli hiçbir etkisi ile 68aralığında tutarlı sonuçlar verir. Yüksek 68Ga etkinlikleri kullanarak yöntemi tekrarlanabilirlik olası uygulamaları, büyük hayvan modeller veya insan çalışmaları da dahil olmak üzere alanı genişletir. Ayrıca, yöntem dahil bir tek arıtma adım vardır. Bu süreç içinde herhangi bir ücretsiz galyum, aşırı demir klorür, sodyum sitrat ve Hidrazin hidrat jel filtrasyon tarafından kaldırılır. Toplam ücretsiz izotop eleme ve örnek saflığı zehirlenmesi sağlamak ve görüntüleme çözünürlüğünü artırır. Geçmişte, biz zaten bu yaklaşımda hedeflenen moleküler görüntüleme27,28kullanışlılığı gösterdi.
Protocol
Representative Results
Discussion
Demir oksit nano tanecikleri olan köklü kontrast Ajan T2-MRI ağırlıklı. Ancak, bazı patolojiler, T1tanısında kontrast bu tür sakıncaları nedeniyle-ağırlıklı veya parlak kontrast birçok kez tercih edilir. Burada sunulan Nano tanecikleri sadece pozitif kontrast MRI sunarak bu sınırlamalarının üstesinden gelir ama ayrıca işlevsel bir görüntüleme tekniği, evde beslenen hayvan, yolu ile 68onların çekirdek Ga birleşme gibi bir sinyal sunuyoruz. Mikrodalga…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma ekonomisi ve rekabet (MEyC) için bir hibe İspanyolca Bakanlığı tarafından desteklenmiştir (sayı vermek: SAF2016-79593-P) ve Carlos III Sağlık Araştırma Enstitüsü’nden (sayı vermek: DTS16/00059). CNIC “gayri resmi” de Ciencia, Innovación y Universidades tarafından desteklenir) ve Pro CNIC Vakfı ve bir Severo Ochoa mükemmellik merkezini (MEIC Ödülü SEV-2015-0505).
Materials
| Iron (III) chloride hexahydrate | POCH | 2317294 | |
| Citric acid, trisodium salt dihydrate 99% | Acros organics | 227130010 | |
| Hydrazine hydrate | Aldrich | 225819 | |
| Hydrochloric acid 37% | Fisher Scientific | 10000180 | |
| Sodium dihydrogen phosphate monohydrate | Aldrich | S9638 | |
| Disodium phosphate dibasic | Aldrich | S7907 | |
| Sodium chloride | Aldrich | 746398 | |
| Sodium Azide | Aldrich | S2002 | |
| Sodium dihydrogen phosphate anhydrous | POCH | 799200119 | |
| 68Ga Chloride | ITG Isotope Technologies Garching GmbH, Germany | 68Ge/68Ga generator system | |
| Microwave | Anton Paar | Monowave 300 | |
| Centrifuge | Hettich | Universal 320 | |
| Size Exclusion columns | GE Healthcare | PD-10 |
References
- Jennings, L. E., Long, N. J. ‘Two is better than one’–probes for dual-modality molecular imaging. Chemical Communications. (24), 3511-3524 (2009).
- Lee, S., Chen, X. Dual-modality probes for in vivo molecular imaging. Molecular Imaging. 8 (2), 87-100 (2009).
- Louie, A. Multimodality Imaging Probes: Design and Challenges. Chemical Reviews. 110 (5), 3146-3195 (2010).
- Judenhofer, M. S., et al. Simultaneous PET-MRI: a new approach for functional and morphological imaging. Nature Medicine. 14 (4), 459-465 (2008).
- Burtea, C., Laurent, S., Vander Elst, L., Muller, R. N. Contrast agents: magnetic resonance. Handbook of Experimental Pharmacology. (185 Pt 1), 135-165 (2008).
- Zhao, X., Zhao, H., Chen, Z., Lan, M. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging contrast agent. Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 14 (1), 210-220 (2014).
- Cheng, W., et al. Complementary Strategies for Developing Gd-Free High-Field T 1 MRI Contrast Agents Based on Mn III Porphyrins. Journal of Medicinal Chemistry. 57 (2), 516-520 (2014).
- Kim, H. -. K., et al. Gd-complexes of macrocyclic DTPA conjugates of 1,1′-bis(amino)ferrocenes as high relaxivity MRI blood-pool contrast agents (BPCAs). Chemical Communications. 46 (44), 8442 (2010).
- Sanyal, S., Marckmann, P., Scherer, S., Abraham, J. L. Multiorgan gadolinium (Gd) deposition and fibrosis in a patient with nephrogenic systemic fibrosis–an autopsy-based review. Nephrology, Dialysis, Transplantation: Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association – European Renal Association. 26 (11), 3616-3626 (2011).
- Hu, F., Jia, Q., Li, Y., Gao, M. Facile synthesis of ultrasmall PEGylated iron oxide nanoparticles for dual-contrast T1- and T2-weighted magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 22, 245604 (2011).
- Kim, B. H., et al. Large-Scale Synthesis of Uniform and Extremely Small-Sized Iron Oxide Nanoparticles for High-Resolution T 1 Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents. Journal of the American Chemical Society. 133 (32), 12624-12631 (2011).
- Banerjee, S. R., Pomper, M. G. Clinical applications of Gallium-68. Applied Radiation and Isotopes. 76, 2-13 (2013).
- Breeman, W. A. P., et al. 68Ga-labeled DOTA-Peptides and 68Ga-labeled Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography: Current Status of Research, Clinical Applications, and Future Perspectives. Seminars in Nuclear Medicine. 41 (4), 314-321 (2011).
- Morgat, C., Hindié, E., Mishra, A. K., Allard, M., Fernandez, P. Gallium-68: chemistry and radiolabeled peptides exploring different oncogenic pathways. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals. 28 (2), 85-97 (2013).
- Moon, S. -. H., et al. Development of a complementary PET/MR dual-modal imaging probe for targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA). Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. 12 (4), 871-879 (2016).
- Kim, S. M., et al. Hybrid PET/MR imaging of tumors using an oleanolic acid-conjugated nanoparticle. Biomaterials. 34 (33), 8114-8121 (2013).
- Yang, B. Y., et al. Development of a multimodal imaging probe by encapsulating iron oxide nanoparticles with functionalized amphiphiles for lymph node imaging. Nanomedicine. 10 (12), 1899-1910 (2015).
- Comes Franchini, M., et al. Biocompatible nanocomposite for PET/MRI hybrid imaging. International Journal of Nanomedicine. 7, 6021 (2012).
- Karageorgou, M., et al. Gallium-68 Labeled Iron Oxide Nanoparticles Coated with 2,3-Dicarboxypropane-1,1-diphosphonic Acid as a Potential PET/MR Imaging Agent: A Proof-of-Concept Study. Contrast Media & Molecular Imaging. 2017, 1-13 (2017).
- Madru, R., et al. (68)Ga-labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPIONs) for multi-modality PET/MR/Cherenkov luminescence imaging of sentinel lymph nodes. American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 4 (1), 60-69 (2013).
- Lahooti, A., et al. PEGylated superparamagnetic iron oxide nanoparticles labeled with 68Ga as a PET/MRI contrast agent: a biodistribution study. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 311 (1), 769-774 (2017).
- Lee, H. -. Y., et al. PET/MRI dual-modality tumor imaging using arginine-glycine-aspartic (RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles. Journal of Nuclear Medicine. 49 (8), 1371-1379 (2008).
- Patel, D., et al. The cell labeling efficacy, cytotoxicity and relaxivity of copper-activated MRI/PET imaging contrast agents. Biomaterials. 32 (4), 1167-1176 (2011).
- Choi, J., et al. A Hybrid Nanoparticle Probe for Dual-Modality Positron Emission Tomography and Magnetic Resonance Imaging. Angewandte Chemie International Edition. 47 (33), 6259-6262 (2008).
- Wong, R. M., et al. Rapid size-controlled synthesis of dextran-coated, 64Cu-doped iron oxide nanoparticles. ACS Nano. 6 (4), 3461-3467 (2012).
- Osborne, E. A., et al. Rapid microwave-assisted synthesis of dextran-coated iron oxide nanoparticles for magnetic resonance imaging. Nanotechnology. 23 (21), 215602 (2012).
- Pellico, J., et al. Fast synthesis and bioconjugation of 68 Ga core-doped extremely small iron oxide nanoparticles for PET/MR imaging. Contrast Media & Molecular Imaging. 11 (3), 203-210 (2016).
- Pellico, J., et al. In vivo imaging of lung inflammation with neutrophil-specific 68Ga nano-radiotracer. Scientific Reports. 7 (1), 13242 (2017).
