Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes

Cody R. Drisko; Silas A. Griffin; Kevin S. Huang

doi:10.3791/58508

JoVE Journal > Chemistry

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

화학

Katı faz [4.4] Spirocyclic Oximes sentezi

Published: February 06, 2019

doi:

10.3791/58508

Cody R. Drisko, Silas A. Griffin, Kevin S. Huang

¹Department of Biology and Chemistry,Azusa Pacific University

Summary

Burada spirocyclic heterocycles sentezi için verimli bir yöntem göstermek için bir iletişim kuralı mevcut. Beş adımlık süreç katı fazlı sentezi ve Michael bağlayıcı stratejileri yeniden kullanır. Genellikle sentezlemek zor, biz spirocyclic moleküller diğer modern yaklaşımlar aksi ulaşılmaz sentezi için özelleştirilebilir bir yöntem mevcut.

Abstract

Spirocyclic heterocycles için uygun bir sentetik yol de sonra molekülü’nın potansiyel kullanım nedeniyle biyolojik sistemlerde aranır. Katı faz sentez yoluyla, Michael (REM) bağlayıcı stratejileri ve 1,3-dipolar cycloaddition, yapısal olarak benzer heterocycles, olan ve olmayan bir spirocyclic Merkezi Kütüphanesi yeniden inşa edilecek. Katı-destek sentezi başlıca avantajları şunlardır: yüksek verim; kaynaklanan reaktifler büyük bir fazlalığı kullanarak tamamlanması için her tepki adım ilk, yönlendirilmesi ileri, piyasada bulunan başlangıç malzeme ve reaktifler kullanımı maliyetleri düşük tutmak; son olarak, reaksiyon adımları üzerinden basit filtrasyon arındırmak kolaydır. REM bağlayıcı strateji kendi geri dönüşüm ve traceless doğa nedeniyle çekici olduğunu. Bir reaksiyon düzeni tamamlandığında, bağlayıcı birden çok kez yeniden kullanılabilir. Tipik bir katı fazlı sentezinde ürünün bir parçası veya istenmeyen kanıtlayabilirim bütün bağlayıcı içeriyor. REM bağlayıcı “traceless” ve ek ürün ve polimer arasında ayırt edilemez noktasıdır. İntramolecular 1,3-dipolar cycloaddition yüksek diastereoselectivity iyi belgelenmiştir. Sağlam destek insolubility tarafından sınırlı, reaksiyon ilerleme sadece değişiklik fonksiyonel gruplar ile (varsa) izlenebilir kızılötesi (IR) spektroskopisi ile . Böylece, ara ürün yapısal tanımlaması konvansiyonel nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi ile karakterize olamaz. Bu yöntem diğer sınırlamalar polimer/bağlayıcı uyumlulukları istenilen kimyasal reaksiyon şeması kök. Burada biz bu basit değişiklikler ile yüksek-den geçerek teknikleri ile otomatik olarak spirocyclic heterocycles uygun üretimi için izin veren bir protokol raporu.

Introduction

Son derece functionalized spirocyclic heterocycles biyolojik sistemleri¹bir dizi kullanarak son keşifler rağmen hala kolay kendi üretimi için uygun bir yol gereklidir. Böyle sistemleri ve bu heterocycles kullanımları içerir: MDM2 inhibisyonu ve diğer antikanser aktivite²^,³^,⁴^,⁵, enzim inhibisyonu⁶^,⁷^,⁸, antibiyotik aktivite⁹^,¹⁰,¹⁰^,¹¹^,¹², DNA için bağlama enetioselektif etiketleme floresan probları¹³^,¹⁴^, ¹⁵ ve¹⁶, yanı sıra çok sayıda potansiyel uygulamalar therapeutics¹⁷^,¹⁸^,¹⁹hedefleme RNA. Bu heterocycles için artan bir talep ile geçerli edebiyat hangi sentetik en iyi yoludur hakkında bölünmüş kalır. Heterocycles²⁰^,²¹, karmaşık intramolecular düzenlemeler²²^,23^{çeşitli malzemeler başlangıç olarak isatin ve isatin türevleri bu sorun modern sentetik yaklaşımlar kullanmak} ^,²⁴^,²⁵, Lewis asit¹^,²⁶^,²⁷ veya geçiş metal kataliz¹⁷^,²⁸^,²⁹^, ³⁰veya asimetrik işlemleri³¹. Bu yordamları belirli spirocyclic oximes sınırlı işlevler ile Üreten bir başarı olmuştur iken, bir kütüphane ile yüksek diastereoselectivity moleküllerinin üretmek için sentetik bir strateji nispeten daha az keşfedilmiş³²olmuştur.

Burada sunulan teknik bu moleküller ilgi iyi anlaşılmış sentetik teknikleri çok sayıda tandem kullanarak oluşturulan gösterir. Bir REM bağlayıcı ve intramolecular silyl nitronate-organik cycloaddition (ISOC) kullanarak sağlam bir destek molekül sentezi ile başlayan, önerilen yolu bırakarak trisiklik bir sistemde kesilmesinin bond ile karakterize bir doğrusal olmayan yol dağıtır bir Son derece functionalized heterocycle. REM halkalı, onların kolaylık ve geri dönüşüm, bilinen üçüncül aminler³³sentezlemek için sağlam bir destek kullanmak. REM bağlayıcı üzerinden basit arıtma için akredite arıtma kolaylığı nedeniyle, bu katı fazlı sentez teknik bilim adamları burada kullanılan bir geri dönüşümlü ve traceless bağlayıcı ile sağlar. Reaksiyon tamamlandıktan sonra REM bağlayıcı yeniden oluşturulur ve birden çok kez yeniden kullanılabilir. Çok katı fazlı halkalı, ek ürün ve polimer arasında ayırt edilemez³⁴^,³⁵noktasıdır, REM bağlayıcı de traceless çünkü. Ayrıca ISOC tepki, pirolidin oximes³⁶^,³⁷sentezinde yararlı iyi okudu ve anlaşılır. Belki de daha çok bilinen adıyla 1,3-dipolar cycloaddition heterocycles yüksek diastereoselectivity³⁸^,³⁹^,⁴⁰^,⁴¹^,⁴² ile bir dizi bu tepkiler formu ^, ⁴³ ^, ⁴⁴ ^, ⁴⁵. spirocyclic moleküllerin sentezi son derece diastereoselective ürün verimleri için değiştirilmiş REM birleştiğinde ISOC tekniği kullanarak. Burada, biz iki iyi anlaşılmış yolları ve hazır başlangıç malzemeleri birleştirerek yeni bir sentetik yaklaşım kullanarak spirocyclic oximes verimli üretim raporu.

Protocol

Dikkat: Lütfen ilgili tüm malzeme güvenlik bilgi formları (MSDS) kullanmadan önce danışın. Birkaç bu immobilizasyonu kullanılan kimyasalların akut toksik ve kanserojen vardır. Lütfen aşağıdaki reaksiyonlar (duman hood ve IR ve NMR Spektrometreler) Mühendislik kontrolleri ve kişisel koruyucu ekipman kullanımı da dahil olmak üzere, yerine getirirken tüm uygun güvenlik uygulamaları kullanın (koruyucu gözlük, eldiven, önlük, tam uzunlukta pantolon, ve kapalı-toe ayakkabı). <p class="jove_ti…

Representative Results

Yukarıdaki yordamda belirtildiği gibi sentetik rota için (bkz. Şekil 1) spirocyclic oximes furfurylamine 1, 2göze REM bağlayıcı, bileşik Michael eklenmesi ile başlar. Bir sonraki Michael toplama ve çeşitli β-nitrostyrene türevleri verim trisiklik bileşik 3, bir N- silyloxy isoxazolidine dört benzersiz stereogenic merkezleri ile kullanarak destek 2 1,3-dipolar cycloadd…

Discussion

Tipik bir REM bağlayıcı/katı-faz sentetik strateji, sağlam destek bir amin sürümünden önce içinde iletişim kuralı³⁹4 bölümde açıklandığı gibi bir dördüncül amonyum tuz formu için önemlidir. Trisiklik sistem ve hantal R₂ gruplar (Benzil ve Oktil halojenürlerden) steric engel nedeniyle, sadece küçük etmen reaktifler (metil ve alil halojenürlerden) Bu reaksiyon⁴⁶de yararlanılabilir. Ayrıca ve daha büyük, steric reaktifler, kullanım?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

Bu eser fakülte Araştırma Konseyi bir hibe için K.S. Huang (Azusa Pasifik Üniversitesi – ABD) tarafından finanse edildi. CR Drisko John Stauffer burs ve Gencarella Lisans Araştırma Bursu bir alıcı var. S.A. Griffin, kimya ve Biyoloji bölümü bir S2S lisans araştırma bursu aldı.

(Soldan sağa) yazarlar Cody Drisko, Dr. Kevin Huang ve Silas Griffin deneyler yaptı ve el yazması hazırladı. Cody Drisko John Stauffer adam ve Gencarela araştırma bursu bir alıcı var. Silas S2S Azusa Pasifik Üniversitesi araştırma görevlisi olduğunu. Dr. Kevin Huang araştırma danışmanlık sağlanmış ve Azusa Pasifik Üniversitesi fakülte Araştırma Konseyi Grant bir alıcı.

Materials

Chemicals
REM Resin	Nova Biochem	8551010005	Solid Polymer Support; 1.1 mmol/g loading
Furfurylamine	Acros Organics	119800050	Reagent
Dimethylformamide (DMF)	Sigma-Aldrich	227056	Solvent
Dichloromethane (DCM)	Sigma-Aldrich	270997	Solvent
Methanol	Sigma-Aldrich	34860	Solvent
trans-4-bromo-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	400017	Nitro-olefin solid
trans-3,4-dimethoxy-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	S752215	Nitro-olefin solid
trans-2,4-dichloro-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	642169	Nitro-olefin solid
trans-β-nitrostyrene	Sigma-Aldrich	N26806	Nitro-olefin solid
Triethylamine (TEA)	Sigma-Aldrich	T0886	Solvent
Trimethylsilyl chloride (TMSCl)	Sigma-Aldrich	386529	Reagent; CAUTION – highly volatile; creates HCl gas
Tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) in Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	216143	Reagent
Tetrahydrofuran (THF)	Sigma-Aldrich	401757	Reagent
1-Bromooctane	Sigma-Aldrich	152951	Alkyl-halide
Iodomethane	Sigma-Aldrich	289566	Alkyl-halide
Allylbromide	Sigma-Aldrich	337528	Alkyl-halide
Benzylbromide	Sigma-Aldrich	B17905	Alkyl-halide
Glassware/Instrumentation
25 mL solid-phase reaction vessel	Chemglass	CG-1861-02	Glassware with filter
Thermo Scientific Nicole iS5	Thermo Scientific	IQLAADGAAGFAHDMAZA	Instrument
AVANCE III NMR Spectrometer	Bruker	N/A	Instrument; 300 MHz; Solvents: CDCl3 and CD3OH
Wrist-Action Shaker Model 75	Burrell Scientific	757950819	Instrument

References

Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
Ding, K., et al. Structure-Based Design of Potent Non-Peptide MDM2 Inhibitors. Journal of the American Chemical Society. 127 (29), 10130-10131 (2005).
D’Erasmo, M. P., et al. 7,9-Diaryl-1,6,8-trioxaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones: Readily accessible and highly potent anticancer compounds. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 24 (16), 4035-4038 (2014).
Gomez, C., et al. Phosphine-Catalyzed Synthesis of 3,3-Spirocyclopenteneoxindoles from γ-Substituted Allenoates: Systematic Studies and Targeted Applications. The Journal of Organic Chemistry. 78 (4), 1488-1496 (2013).
Wu, S., et al. Novel spiropyrazolone antitumor scaffold with potent activity: Design, synthesis and structure-activity relationship. European Journal of Medicinal Chemistry. 115, 141-147 (2016).
Allgardsson, A., et al. Structure of a prereaction complex between the nerve agent sarin, its biological target acetylcholinesterase, and the antidote HI-6. Proceedings of the National Academy of Sciences. 113 (20), 5514-5519 (2016).
Cantín, &. #. 1. 9. 3. ;., et al. Novel Inhibitors of the Mitochondrial Respiratory Chain: Oximes and Pyrrolines Isolated from Penicillium brevicompactum and Synthetic Analogues. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (21), 8296-8301 (2005).
Wu, E. S. C., et al. et al. In Vitro Muscarinic Activity of Spiromuscarones and Related Analogs. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9), 1558-1570 (1995).
Gober, C. M., Carroll, P. J., Joullié, M. M. Triazaspirocycles: Occurrence, Synthesis, and Applications. Mini-reviews in organic chemistry. 13 (2), 126-142 (2016).
Hong, C. Y., et al. Novel Fluoroquinolone Antibacterial Agents Containing Oxime-Substituted (Aminomethyl)pyrrolidines: Synthesis and Antibacterial Activity of 7-(4-(Aminomethyl)-3-(methoxyimino)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxylic Acid (LB20304),1. Journal of Medicinal Chemistry. 40 (22), 3584-3593 (1997).
Ryzhakov, D., Jarret, M., Guillot, R., Kouklovsky, C., Vincent, G. Radical-Mediated Dearomatization of Indoles with Sulfinate Reagents for the Synthesis of Fluorinated Spirocyclic Indolines. Organic Letters. 19 (23), 6336-6339 (2017).
Wang, L., et al. A Facile Radiolabeling of [18F]FDPA via Spirocyclic Iodonium Ylides: Preliminary PET Imaging Studies in Preclinical Models of Neuroinflammation. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (12), 5222-5227 (2017).
Lin, Y., Jones, G. B., Hwang, G. -. S., Kappen, L., Goldberg, I. H. Convenient Synthesis of NCS−Chromophore Metabolite Isosteres: Binding Agents for Bulged DNA Microenvironments. Organic Letters. 7 (1), 71-74 (2005).
Kappen, L. S., Lin, Y., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Probing DNA Bulges with Designed Helical Spirocyclic Molecules. 생화학. 46 (2), 561-567 (2007).
Zhang, N., Lin, Y., Xiao, Z., Jones, G. B., Goldberg, I. H. Solution Structure of a Designed Spirocyclic Helical Ligand Binding at a Two-Base Bulge Site in DNA. 생화학. 46 (16), 4793-4803 (2007).
Thomas, J. R., Hergenrother, P. J. Targeting RNA with Small Molecules. Chemical Reviews. 108 (4), 1171-1224 (2008).
Jones, B., Proud, M., Sridharan, V. Synthesis of oxetane/azetidine containing spirocycles via the 1,3-dipolar cycloaddition reaction. Tetrahedron Letters. 57 (25), 2811-2813 (2016).
Martinez, N. J., et al. A High-Throughput Screen Identifies 2,9-Diazaspiro[5.5]Undecanes as Inducers of the Endoplasmic Reticulum Stress Response with Cytotoxic Activity in 3D Glioma Cell Models. PLoS ONE. 11 (8), e0161486 (2016).
Wang, Y., et al. Discovery and Optimization of Potent GPR40 Full Agonists Containing Tricyclic Spirocycles. ACS Medicinal Chemistry Letters. 4 (6), 551-555 (2013).
Singh, G. S., Desta, Z. Y. Isatins As Privileged Molecules in Design and Synthesis of Spiro-Fused Cyclic Frameworks. Chemical Reviews. 112 (11), 6104-6155 (2012).
Rana, S., et al. Isatin Derived Spirocyclic Analogues with α-Methylene-γ-butyrolactone as Anticancer Agents: A Structure-Activity Relationship Study. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (10), 5121-5127 (2016).
Sue, D., Kawabata, T., Sasamori, T., Tokitoh, N., Tsubaki, K. Synthesis of Spiro Compounds through Tandem Oxidative Coupling and a Framework Rearrangement Reaction. Organic Letters. 12 (2), 256-258 (2010).
Perry, M. A., Hill, R. R., Rychnovsky, S. D. Trianion Synthon Approach to Spirocyclic Heterocycles. Organic Letters. 15 (9), 2226-2229 (2013).
Palmer, L. I., Read de Alaniz, J. Rapid and Stereoselective Synthesis of Spirocyclic Ethers via the Intramolecular Piancatelli Rearrangement. Organic Letters. 15 (3), 476-479 (2013).
Berton, J. K. E. T., Salemi, H., Pirat, J. -. L., Virieux, D., Stevens, C. V. Three-Step Synthesis of Chiral Spirocyclic Oxaphospholenes. The Journal of Organic Chemistry. 82 (23), 12439-12446 (2017).
Carreira, E. M., Fessard, T. C. Four-Membered Ring-Containing Spirocycles: Synthetic Strategies and Opportunities. Chemical Reviews. 114 (16), 8257-8322 (2014).
Yamazaki, S., Naito, T., Niina, M., Kakiuchi, K. Lewis Acid Catalyzed Cyclization Reactions of Ethenetricarboxylates via Intramolecular Hydride Transfer. The Journal of Organic Chemistry. 82 (13), 6748-6763 (2017).
Hung, A. W., et al. Route to three-dimensional fragments using diversity-oriented synthesis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108 (17), 6799-6804 (2011).
Wright, D. L., Schulte, J. P., Page, M. A. An Imine Addition/Ring-Closing Metathesis Approach to the Spirocyclic Core of Halichlorine and Pinnaic Acid. Organic Letters. 2 (13), 1847-1850 (2000).
Qiu, B., et al. Highly Enantioselective Oxidation of Spirocyclic Hydrocarbons by Bioinspired Manganese Catalysts and Hydrogen Peroxide. ACS Catalysis. 8 (3), 2479-2487 (2018).
Richmond, E., Duguet, N., Slawin, A. M. Z., Lébl, T., Smith, A. D. Asymmetric Pericyclic Cascade Approach to Spirocyclic Oxindoles. Organic Letters. 14 (11), 2762-2765 (2012).
Griffin, S. A., Drisko, C. R., Huang, K. S. Tricyclic heterocycles as precursors to functionalized spirocyclic oximes. Tetrahedron Letters. , (2017).
Brown, A. R., Rees, D. C., Rankovic, Z., Morphy, J. R. Synthesis of Tertiary Amines Using a Polystyrene (REM) Resin. Journal of the American Chemical Society. 119 (14), 3288-3295 (1997).
Blaney, P., Grigg, R., Sridharan, V. Traceless Solid-Phase Organic Synthesis. Chemical Reviews. 102 (7), 2607-2624 (2002).
Morphy, J. R., Rankovic, Z., Rees, D. C. A novel linker strategy for solid-phase synthesis. Tetrahedron Letters. 37 (18), 3209-3212 (1996).
Saruengkhanphasit, R., Collier, D., Coldham, I. Synthesis of Spirocyclic Amines by Using Dipolar Cycloadditions of Nitrones. The Journal of Organic Chemistry. 82 (12), 6489-6496 (2017).
Li, F., et al. Assembly of Diverse Spirocyclic Pyrrolidines via Transient Directing Group Enabled Ortho-C(sp2)-H Alkylation of Benzaldehydes. Organic Letters. 20 (1), 146-149 (2018).
Gottlieb, L., Hassner, A. Cycloadditions. 53. Stereoselective Synthesis of Functionalized Pyrrolidines via Intramolecular 1,3-Dipolar Silyl Nitronate Cycloaddition. The Journal of Organic Chemistry. 60 (12), 3759-3763 (1995).
Namboothiri, I. N. N., Hassner, A., Gottlieb, H. E. A Highly Stereoselective One-Pot Tandem Consecutive 1,4-Addition−Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition Strategy for the Construction of Functionalized Five- and Six-Membered Carbocycles,1. The Journal of Organic Chemistry. 62 (3), 485-492 (1997).
Dehaen, W., Hassner, A. Stereoselectivity in intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions. Nitrile oxides versus silyl nitronates. Tetrahedron Letters. 31 (5), 743-746 (1990).
Roger, P. -. Y., Durand, A. -. C., Rodriguez, J., Dulcère, J. -. P. Unprecedented in Situ Oxidative Ring Cleavage of Isoxazolidines: Diastereoselective Transformation of Nitronic Acids and Derivatives into 3-Hydroxymethyl 4-Nitro Tetrahydrofurans and Pyrrolidines. Organic Letters. 6 (12), 2027-2029 (2004).
Kudoh, T., Ishikawa, T., Shimizu, Y., Saito, S. Intramolecular Cycloaddition Reactions of Silyl Nitronate Tethered to Vinylsilyl Group: 2-Nitroalkanols as Precursors for Amino Polyols. Organic Letters. 5 (21), 3875-3878 (2003).
Ishikawa, T., Shimizu, Y., Kudoh, T., Saito, S. Conversion of d-Glucose to Cyclitol with Hydroxymethyl Substituent via Intramolecular Silyl Nitronate Cycloaddition Reaction: Application to Total Synthesis of (+)-Cyclophellitol. Organic Letters. 5 (21), 3879-3882 (2003).
Hashimoto, T., Maruoka, K. Recent Advances of Catalytic Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloadditions. Chemical Reviews. 115 (11), 5366-5412 (2015).
Li, X., et al. Highly Enantioselective One-Pot Synthesis of Spirocyclopentaneoxindoles Containing the Oxime Group by Organocatalyzed Michael Addition/ISOC/Fragmentation Sequence. Organic Letters. 13 (23), 6160-6163 (2011).
Jensen, K. H., Hanson, J. E. Synthesis and Photochemistry of Tertiary Amine Photobase Generators. Chemistry of Materials. 14 (2), 918-923 (2002).
Mondal, S., Mukherjee, S., Yetra, S. R., Gonnade, R. G., Biju, A. T. Organocatalytic Enantioselective Vinylogous Michael-Aldol Cascade for the Synthesis of Spirocyclic Compounds. Organic Letters. 19 (16), 4367-4370 (2017).
Ni, C., et al. Phosphine-Catalyzed Asymmetric (3 + 2) Annulations of δ-Acetoxy Allenoates with β-Carbonyl Amides: Enantioselective Synthesis of Spirocyclic β-Keto γ-Lactams. Organic Letters. 19 (13), 3668-3671 (2017).

Play Video

PDF

DOI

DOWNLOAD MATERIALS LIST

Cite This Article

Drisko, C. R., Griffin, S. A., Huang, K. S. Solid-phase Synthesis of [4.4] Spirocyclic Oximes. J. Vis. Exp. (144), e58508, doi:10.3791/58508 (2019).