여기 선물이 spirocyclic heterocycles의 합성을 위한 효율적인 방법 설명 하는 프로토콜. 5 단계 프로세스 활용 고체 상 합성 및 마이클 링커 전략을 다시 생성 합니다. 일반적으로 합성 하기 어려운, 우리 다른 현대 접근에 그렇지 않으면 액세스할 수 spirocyclic 분자의 합성에 대 한 사용자 정의 방법 제시.
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이 논문에서
요약
초록
Spirocyclic heterocycles 편리한 합성 경로 잘 생물 학적 시스템에서 분자의 잠재적인 사용 후 모색. 고체 상 합성을 통해 재생성 하는 마이클 (REM) 링커 전략, 및 1, 3 배위 cycloaddition, 모두와 함께 spirocyclic 센터 없이 구조적으로 유사한 heterocycles의 라이브러리를 생성할 수 있습니다. 주요 고체 지원 종합의 장점은 다음과 같습니다: 우선, 각 반응 단계 완료 높은 수율;에서 발생 하는 시 약의 큰 과잉을 사용 하 여 구동 될 수 있다 다음, 상용 원자재 및 시 약의 사용은 비용을 낮게 유지; 마지막으로, 반응 단계는 간단한 여과 통해 정화 하기 쉽습니다. REM 링커 전략의 재활 용 성 및 traceless 자연 때문에 매력적 이다. 반응 체계를 완료 되 면 링커는 여러 번 재사용할 수 있습니다. 일반적인 고체 상 합성 제품의 일부 또는 전체 링커, 바람직하지 않은 증명할 수 있는 포함 되어 있습니다. REM 링커 "traceless" 이며 제품 및 폴리머 사이 부착 점은 구별할 수 있습니다. Intramolecular 1, 3 배위 cycloaddition의 높은 diastereoselectivity는 잘 문서화 되어있다. 단단한 지원의 용해성에 의해 제한, 반응 진행만 모니터링할 수 있습니다 변화 기능 그룹에 의해 (있을 경우)를 통해 적외선 (IR) 분광학. 따라서, 기존의 핵 자기 공명 (NMR) 분광학 중간체의 구조 식별 특징 될 수 없습니다. 이 방법에 다른 제한 원하는 화학 반응 체계를 폴리머/링커의 호환성에서 줄기. 여기 우리는 간단한 수정, 높은 처리량 기술로 자동화 될 수 있다 spirocyclic heterocycles의 편리한 생산을 허용 하는 프로토콜을 보고 합니다.
서론
사용 하 여 높은 기능성된 spirocyclic heterocycles 다양 한 생물 학적 시스템1, 편리한 통로 여전히 그들의 쉬운에 대 한 최근의 발견에도 불구 하 고 제조 한다. 이러한 시스템 및 이러한 heterocycles 사용 포함: MDM2 억제 및 다른 항 암 제 활동2,3,,45, 효소 저해6,7,8 , 항생제 활동9,10,10,11,12, enantioselective DNA에 대 한 바인딩 태그 형광 프로브13,
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프로토콜
주의: 사용 하기 전에 모든 관련 물질 안전 데이터 시트 (MSDS)를 참조 하십시오. 이러한 종합에서 사용 하는 화학 물질의 일부는 심하게 독성과 발암 성 있습니다. 엔지니어링 컨트롤 (증기 두건 및 IR과 NMR 분 광 계) 및 개인 보호 장비 사용을 포함 하 여 다음과 같은 반응을 수행할 때 모든 적절 한 안전 관행을 사용 하시기 바랍니다 (안전 고글, 장갑, 랩 코트, 전장 바지, 그리고 폐쇄 발가락 신발)입니다.
1. 마이클 램 링커를 Furfurylamine의 추가
참고:이 단계의 기간 설정 및 반응 시간의 24 시간 25 분입니다.
- 1 g 추가 (1 equiv.) REM 수 지, 20 mL (20 equiv.) dimethylformamide (DMF), 그리고 25 mL 고체 상 반응 배를 furfurylamine의 2.4 mL.
- 반응 개시 다음 통을 사용 하 여 실 온에서 24 h에 대 한 반응 배를 교 반 하십시오. 그릇은 반응 동안 났 고요.
참고: 수 지 그릇의 바닥에 앉아 있지 않습니다 믹스 철저 하 게 확인 합니다. - 솔루션 배수와 세척 수 지 1 DMF 반응이 완료 된 후의 5 mL x.
- 그런 다....
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결과
위 절차에 설명 된 대로 1, 2줄에 REM 링커 화합물 furfurylamine의 마이클 추가 합성 경로 spirocyclic oximes ( 그림 1참조)를 시작 합니다. 이후 마이클 추가 및 4 개의 독특한 stereogenic 센터와 함께 다양 한 β-nitrostyrene 파생 상품 수익률 tricyclic 복합 3, N-silyloxy isoxazolidine를 사용 하 여 지원 2 의 1, 3 배위 cycloaddition. TBAF와 3 Desilylation spirocyclic oxime 4, 여전히 고체 상 링커에 바인딩된 생성 합니다. 3의 desilylation에 따라 .......
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토론
전형적인 램 링커/고체 상 합성 전략, 고체 지원에서 한 아민의 방출 이전에 그것은 프로토콜39의 섹션 4에서에서 설명한 대로 4 급 암모늄 염을 형성 하는 중요 한. Tricyclic 시스템 및 부피가 큰 R2 그룹 (벤 질 및 octyl 할로겐)의 입체 방해 때문만 작은 alkylating 시 (메 틸와 알릴 할로겐) 약이 반응46에 활용 될 수 있습니다. 수정, 추가 및 더 큰, 입체 시 약의 사용에 대 한 허용 tricyclic 구조의 강성 N전에 감소 되었다-isoxazoline 반지 첫 번째32여 알 단계. 이것은 그림 1에 나와 있습니다. Tricyclic 중간 3 의 반지 개통 해소 원하는 거의 모든 기본 알 킬 할로겐의 추가 대 한 수 있는 입체 지 장.
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공개 사항
저자는 공개 없다.
감사의 글
이 작품은 캔사스 황 (아주 사 퍼시픽 대학교-미국)을 교수 연구 위원회에서 교부 금에 의해 투자 되었다. C.R. Drisko 존 Stauffer 장학금 및 Gencarella 학부 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 소화기 그리핀 학과 생물학 및 화학에서 S2S 학부 연구 친교를 받았다.
저자 (왼쪽에서 오른쪽) 코디 Drisko, 닥터 케빈 황 고 실라 그리핀 실험 실시 원고를 준비. 코디 Drisko 존 Stauffer 동료 및 Gencarela 연구 그랜트의 받는 사람입니다. 실라는 S2S 아즈사 퍼시픽 대학 연구 연구원 이다. 닥터 케빈 황 연구 멘토링 제공 하 고 아즈사 퍼시픽 대학 교수 연구 위원회 그랜트의 받는 사람입니다.
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재료
| 이름 | 회사 | 카탈로그 번호 | 댓글 |
|---|---|---|---|
| Chemicals | |||
| REM 수지 | Nova Biochem | 8551010005 | 고체 폴리머 지지체; 1.1mmol/g 로딩 |
| Furfurylamine | Acros 유기물 | 119800050 | 시약 |
| 디메틸포름아미드(DMF) | 시그마-알드리치 | 227056 | 용매 |
| 디클로로메탄(DCM) | 시그마-알드리치 | 270997 | 용매 |
| 메탄올 | Sigma-Aldrich | 34860 | 용매 |
| 트랜스-4-bromo-β-nitrostyrene | Sigma-Aldrich | 400017 | 니트로-올레핀 고체 |
| 트랜스-3,4-dimethoxy-β-니트로스티렌 | Sigma-Aldrich | S752215 | 니트로-올레핀 고체 |
| 트랜스-2,4-디클로로-& 베타, - 니트로 스티렌 | 시그마 - 알드리치 | 642169 | 니트로 - 올레핀 고체 |
| < > 트랜스 < / em>-β - 니트로 스티렌 | 시그마 - 알드리치 | N26806 | 니트로 - 올레핀 고체 |
| 트리 에틸 아민 (TEA) | 시그마 - 알드리치 | T0886 | 용매 |
| 트리메틸 실릴 클로라이드 (TMSCl) | 시그마 알드리치 | 386529 | 시약; 주의 - 변동성이 높음; HCl 가스 생성 |
| 테트라하이드로푸란(THF), | 시그마-알드리치 | 216143 | |
| 테트라하이드로푸란(THF), | 시그마-알드리치 | , 401757 | 시약 |
| 1-브로모옥탄 | , 시그마-알드리치 | , 152951 | 알킬-할라이드 |
| , 요오도메탄 | , 시그마-알드리치 | , 289566 | 알킬-할라이드 |
| , 알릴브로미드 | Sigma-Aldrich | 337528 | 알킬-할라이드 |
| 벤질브로마이드 | Sigma-Aldrich | B17905 | 알킬-할라이드 |
| <강>유리제품/기기 | |||
| 25 mL 고체상 반응 용기 | Chemglass | CG-1861-02 | 필터가 있는 유리 제품 |
| Thermo Scientific Nicole iS5 | Thermo Scientific | IQLAADGAAGFAHDMAZA | 악기 |
| AVANCE III NMR 분광계 | Bruker | N/A | 기기; 300MHz; 용제: CDCl3 및 CD3OH |
| 손목 액션 셰이커 모델 75 | Burrell Scientific | 757950819 | 기기 |
참고문헌
- Bayat, M., Amiri, Z. Chemoselective synthesis of novel spiropyrano acenaphthylene derivatives via one-pot four-component reaction. Tetrahedron Letters. 58 (45), 4260-4263 (2017).
- Ding, K., et al. Structure....
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재인쇄 및 허가
![[4.4] Spirocyclic Oximes의 고체 상 합성](/_next/image?url=https%3A%2F%2Fcloudfront.jove.com%2FCDNSource%2Fteasers%2F58508.jpg&w=3840&q=75)