Synthèse des Esters Via une estérification de Steglich plus écologique dans l’acétonitrile
Summary
Une réaction d’estérification Steglich modifiée a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque d’esters dérivés avec les alcools primaires et secondaires. La méthodologie utilise un solvant, d’acétonitrile non halogénés et plus écologique et permet l’isolement produit des rendements élevés sans la nécessité d’une purification par chromatographie.
Abstract
L’estérification de Steglich est une réaction largement utilisé pour la synthèse d’esters d’acides carboxyliques et les alcools. Bien qu’efficace et doux, la réaction est couramment pratiquées à l’aide de chlorés ou systèmes de solvants amide, qui constituent un dangereuses pour la santé humaine et l’environnement. Notre méthodologie utilise l’acétonitrile comme un plus vert et moins dangereux système de solvant. Ce protocole présente des taux et des rendements comparables aux systèmes de solvants traditionnels et emploie une extraction et une séquence de lavage qui élimine le besoin pour la purification du produit ester par chromatographie sur colonne. Cette méthode générale permet de coupler une variété d’acides carboxyliques avec 1° et 2° alcools aliphatiques, alcools benzyliques et allyliques et phénols à obtenir purs esters avec des rendements élevés. L’objectif du protocole détaillé ici est de fournir une alternative plus écologique à une réaction d’estérification commune, qui pourrait servir utile pour la synthèse d’ester tant académique et industriel.
Introduction
Ester composés sont largement utilisés pour les applications telles que la saveur des composés, produits pharmaceutiques, cosmétiques et matières. Couramment, l’utilisation de carbodiimide réactifs de couplage est utilisée pour faciliter une formation d’ester d’acide carboxylique et un alcool1. Par exemple, dans l’estérification de Steglich, dicyclohexylcarbodiimide (DCC) réagit avec un acide carboxylique en présence de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pour former un dérivé de l’acide activé, généralement dans un système de solvants chloré ou diméthylformamide (DMF)2,3,4. Le dérivé de l’acide activé puis subit une substitution nucléophile acyle avec un alcool pour former l’ester produit, qui est généralement purifié par chromatographie en phase. L’estérification de Steglich permet couplage doux de vastes et complexes des acides carboxyliques et alcools, y compris stériquement entravé les alcools secondaires et tertiaires2,5,6. L’objectif de ce travail consiste à modifier le protocole standard de Steglich esterification pour fournir une option plus écologique synthétique de cette réaction d’estérification commune.
Un aspect important dans la conception d’une nouvelle méthodologie synthétique doit chercher à minimiser l’utilisation et la formation de substances dangereuses. Les douze principes de la chimie verte7 peut être utilisé pour fournir une ligne directrice pour la création des synthèses plus sûres. Certains d’entre eux comprennent la prévention de la production de déchets (principe 1) et l’utilisation de solvants plus sûres (principe 5). En particulier, les solvants représentent 80 à 90 % de la masse non aqueux des matériaux dans la fabrication de produits pharmaceutiques,8. Ainsi, modifier un protocole pour utiliser un solvant moins dangereux peut avoir un impact important sur la verdure d’une réaction de chimie organique.
Réactions d’estérification Steglich utilisent souvent des systèmes de solvants chlorés anhydres ou DMF ; Toutefois, ces solvants sont préoccupantes pour l’environnement et la santé humaine. Dichlorométhane (CH2Cl2) et le chloroforme (CHCl3) sont probables cancérogènes pour les humains, et DMF a toxicité pour la reproduction concerne9. En outre, CH2Cl2 est l’ozone10. Ainsi, un solvant moins dangereux pour l’estérification de Steglich serait de grande utilité. Bien qu’il existe pas encore vert de remplacements pour les solvants aprotiques polaires, l’acétonitrile est recommandé comme un remplacement plus écologique pour CH2Cl2, CHCl3et9de la DMF. L’acétonitrile est actuellement produite comme sous-produit dans la fabrication d’acrylonitrile ; Cependant, une synthèse verte d’acétonitrile provenant de la biomasse à l’échelle académique a été rapporté11, et les options possibles pour la réutilisation et la valorisation des flux de déchets soient étudiées12. L’acétonitrile a encore été utilisée comme une alternative plus écologique de solvant pour carbodiimide dans la synthèse de peptide de phase solide, les réactions de couplage pour former amide liens13. L’utilisation d’acétonitrile comme un système de solvants de Steglich estérifications a été démontrée14,15,16,17,18,19, 20,21; Cependant, ces méthodes n’ont pas porté sur l’aspect vert du solvant et emploient également supplémentaire purification par chromatographie sur colonne.
Réduire la nécessité d’une chromatographie sur colonne comme une étape de purification aussi minimise dangereux déchets solvant8. En plus d’utiliser un solvant de réaction moins dangereux, la méthodologie permet l’isolement du produit très pur sans la nécessité pour la chromatographie. Le réactif de couplage utilisé traditionnellement dicyclohexylcarbodiimide (DCC) est remplacé par 1-éthyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate (EDC). Le groupe fonctionnel amine base sur ce réactif permet les sous-produits de la réaction et tout réactifs résiduels à enlever par des lavages acides et basiques.
Le protocole présenté ci-après peut être utilisé avec une variété de partenaires de l’acide et l’alcool (Figure 1). Elle a été utilisée pour synthétiser une petite bibliothèque de cinnamyle esters dérivés à l’aide des alcools et des phénols22primaire, secondaire, benzyle et allyle. En outre, la vitesse de la réaction d’estérification dans l’acétonitrile est comparable à celui dans le chlorés et les systèmes de solvants DMF, sans avoir à sécher ou distiller l’acétonitrile avant la réaction22. Esters de synthèse d’alcools tertiaires n’ont pas été isolés, qui est actuellement une limitation de la méthodologie par rapport à l’estérification de Steglich traditionnelle dans chloré solvant23. En outre, les autres groupes labiles pourraient être affectés par les étapes de lavage acide, potentiellement nécessitant par chromatographie sur colonne de purification après le retrait de l’acétonitrile. Malgré ces limites, la réaction est une méthode facile et générale pour la synthèse d’esters avec des rendements élevés à l’aide d’une gamme de composants de l’alcool et l’acide carboxylique. L’utilisation d’un système de solvants plus verte et haute pureté sans le besoin d’étapes de chromatographie en font une alternative intéressante à une estérification de Steglich traditionnelle du protocole.
Figure 1. Schéma de la réaction générale. Le régime général de la réaction implique le couplage d’un acide carboxylique et un alcool, qui est facilité en utilisant un réactif de couplage carbodiimide (1-éthyl – 3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide chlorhydrate, ou EDC) et 4-diméthylaminopyridine ( DMAP) dans l’acétonitrile. Pour démontrer l’ampleur de la réaction, esters ont été formés à l’aide de divers acides (1–5) avec un primaire (6) ou un alcool secondaire (7). S’il vous plaît cliquez ici pour visionner une version agrandie de cette figure.
Protocol
Representative Results
Discussion
La méthodologie présentée ici a été développée pour minimiser les risques de solvant associée à une estérification de Steglich traditionnelle en utilisant un système de solvants plus écologique et en réduisant la nécessité d’une colonne de chromatographie8,9. Taux et rendements des réactions comparable peuvent être réalisés avec l’utilisation de l’acétonitrile à la place des solvants chlorés secs ou DMF22.
<…Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Cette recherche a été financée par Siena College et le centre de recherche de premier cycle et aux activités créatrices. Nous remercions le Dr Thomas Hughes et Dr Kristopher Kolonko pour les conversations utiles, Mme Allycia Barbera pour tôt le travail sur cette méthodologie et la sienne College Stewart Instrumentation avancée et technologie (SAInT) Centre de ressources de l’instrumentation.
Materials
| trans -cinnamic acid | Acros Organics | 158571000 | |
| butyric acid | Sigma-Aldrich | B103500 | Caution: corrosive |
| hexanoic acid | Sigma-Aldrich | 153745-100G | Caution: corrosive |
| decanoic acid | Sigma-Aldrich | 21409-5G | Caution: corrosive |
| phenylacetic acid | Sigma-Aldrich | P16621-5G | |
| 3-methoxybenzyl alcohol | Sigma-Aldrich | M11006-25G | |
| diphenylmethanol | Acros Organics | 105391000 | Benzhydrol |
| chloroform-d | Acros Organics | 166260250 | 99.8% with 1% v/v tetramethylsilane, Caution: toxic |
| hexane | BDH Chemicals | BDH1129-4LP | Caution: flammable |
| ethyl acetate | Sigma-Aldrich | 650528 | Caution: flammable |
| diethyl ether | Fisher Scientific | E138-500 | Caution: flammable |
| acetonitrile | Fisher Scientific | A21-1 | ACS Certified, >99.5%, Caution: flammable |
| 4-dimethylaminopyridine | Acros Organics | 148270250 | Caution: toxic |
| magnesium sulfate | Fisher Scientific | M65-3 | |
| hydrochloric acid, 1 M | Fisher Scientific | S848-4 | Caution: corrosive |
| sodium chloride | BDH Chemicals | BDH8014 | |
| sodium bicarbonate | Fisher Scientific | S25533B | |
| 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride | Chem-Impex | 00050 | Caution: skin and eye irritant |
| thin layer chromatography plates | EMD Millipore | 1055540001 | aluminum backed sheets |
| Note: All commercially available reagents and solvents were used as received without further purification. |
References
- Williams, A., Ibrahim, I. T. Carbodiimide chemistry: recent advances. Chemical Reviews. 81 (6), 589-636 (1981).
- Höfle, G., Steglich, W., Vorbrüggen, H. 4-Dialkylaminopyridines as Highly Active Acylation Catalysts. [New synthetic method (25)]. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (8), 569-583 (1978).
- Neises, B., Steglich, W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids. Angewandte Chemie International Edition in English. 17 (7), 522-524 (1978).
- Tsvetkova, B., Tencheva, J., Peikov, P. Esterification of 7-theophyllineacetic acid with diethylene glycol monomethyl ether. Acta pharmaceutica. 56 (2), 251-257 (2006).
- Tsakos, M., Schaffert, E. S., Clement, L. L., Villadsen, N. L., Poulsen, T. B. Ester coupling reactions – an enduring challenge in the chemical synthesis of bioactive natural products. Natural Product Reports. 32 (4), (2015).
- Morales-Serna, J., et al. Using Benzotriazole Esters as a Strategy in the Esterification of Tertiary Alcohols. Synthesis. 2010 (24), 4261-4267 (2010).
- Anastas, P., Eghbali, N. Green Chemistry: Principles and Practice. Chemical Society Reviews. 39 (1), 301-312 (2010).
- Constable, D. J. C., Jimenez-Gonzalez, C., Henderson, R. K. Perspective on solvent use in the pharmaceutical industry. Organic Process Research and Development. 11 (1), 133-137 (2007).
- Byrne, F. P., et al. Tools and techniques for solvent selection: green solvent selection guides. Sustainable Chemical Processes. 4 (1), 7 (2016).
- Hossaini, R., Chipperfield, M. P., Montzka, S. A., Rap, A., Dhomse, S., Feng, W. Efficiency of short-lived halogens at influencing climate through depletion of stratospheric ozone. Nature Geoscience. 8 (3), (2015).
- Corker, E. C., Mentzel, U. V., Mielby, J., Riisager, A., Fehrmann, R. An alternative pathway for production of acetonitrile: ruthenium catalysed aerobic dehydrogenation of ethylamine. Green Chemistry. 15 (4), 928-933 (2013).
- McConvey, I. F., Woods, D., Lewis, M., Gan, Q., Nancarrow, P. The Importance of Acetonitrile in the Pharmaceutical Industry and Opportunities for its Recovery from Waste. Organic Process Research & Development. 16 (4), 612-624 (2012).
- Jad, Y. E., et al. Peptide synthesis beyond DMF: THF and ACN as excellent and friendlier alternatives. Organic & Biomolecular Chemistry. 13 (8), 2393-2398 (2015).
- Williams, J., et al. Quantitative method for the profiling of the endocannabinoid metabolome by LC-atmospheric pressure chemical ionization-MS. Analytical Chemistry. 79 (15), 5582-5593 (2007).
- Benmansour, F., et al. Discovery of novel dengue virus NS5 methyltransferase non-nucleoside inhibitors by fragment-based drug design. European Journal of Medicinal Chemistry. 125, 865-880 (2017).
- Maier, W., Corrie, J. E. T., Papageorgiou, G., Laube, B., Grewer, C. Comparative analysis of inhibitory effects of caged ligands for the NMDA receptor. Journal of Neuroscience Methods. 142 (1), 1-9 (2005).
- Schwartz, E., et al. Water soluble azido polyisocyanopeptides as functional β-sheet mimics. Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. 47 (16), 4150-4164 (2009).
- Hangauer, M. J., Bertozzi, C. R. A FRET-Based Fluorogenic Phosphine for Live-Cell Imaging with the Staudinger Ligation. Angewandte Chemie International Edition. 47 (13), 2394-2397 (2008).
- Hsieh, P. -. W., Chen, W. -. Y., Aljuffali, I., Chen, C. -. C., Fang, J. -. Y. Co-Drug Strategy for Promoting Skin Targeting and Minimizing the Transdermal Diffusion of Hydroquinone and Tranexamic Acid. Current Medicinal Chemistry. 20 (32), 4080-4092 (2013).
- Moretto, A., et al. A Rigid Helical Peptide Axle for a [2]Rotaxane Molecular Machine. Angewandte Chemie International Edition. 48 (47), 8986-8989 (2009).
- Hanessian, S., McNaughton-Smith, G. A versatile synthesis of a β-turn peptidomimetic scaffold: An approach towards a designed model antagonist of the tachykinin NK-2 receptor. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 6 (13), 1567-1572 (1996).
- Lutjen, A. B., Quirk, M. A., Barbera, A. M., Kolonko, E. M. Synthesis of (E)-cinnamyl ester derivatives via a greener Steglich esterification (In Press). Bioorganic & Medicinal Chemistry. , (2018).
- Wang, Z. Steglich Esterification. Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents. , (2010).
- Padias, A. B. . Making the Connections: A How-To Guide for Organic Chemistry Lab Techniques. , (2011).
- Zubrick, J. W. . The Organic Chem Lab Survival Manual: A Student’s Guide to Techniques. , (2015).
