التوليف الفعال لجميع المراكز الرباعية الكربون عن طريق أضافه المقارن من الدوال الوظيفية Monoorganozinc برومودس
Summary
وقد وضع بروتوكول بسيط وعملي لأضافه الملحقات الفعالة من البروميدات أحاديه الهيكل الوظيفية إلى α الدوري ، β-غير المشبعة الكربونية لتاثيث جميع المراكز الرباعية الكربون.
Abstract
الاضافه المترافقة من الكواشف فلزي إلى α ، β-غير المشبعة الكربونات يمثل طريقه هامه لتوليد السندات C-C في اعداد جميع المراكز الرباعية الكربون. علي الرغم من الإضافات المترافقة من الكواشف فلزي يتم تنفيذها عاده باستخدام عاليه التفاعل organolithium أو الكواشف Grignard ، وقد حصلت الكواشف organozinc الاهتمام لتعزيز الكيميائية والتفاعل الخفيف. علي الرغم من العديد من التطورات الاخيره مع أكثر تفاعليه diorganozinc والمختلطة الكواشف diorganozinc ، وجيل من جميع الكربون المراكز الرباعية عبر أضافه المقارن من الكواشف diorganozinc الوظيفية لا يزال يشكل تحديا. هذا البروتوكول تفاصيل مريحه وخفيفه “وعاء واحد” اعداد والنحاس بوساطة أضافه الملحق من بروميد monoorganozinc الوظيفية لدوري α ، β-غير المشبعة الكربونات لتحمل نطاق واسع من جميع الكربونية مراكز رباعيه في عموما الغلة ممتازة و diastereoselectivity حساسية. مفتاح لتطوير هذه التكنولوجيا هو استخدام DMA كرد فعل المذيبات مع TMSCl كحمض لويس. وتشمل المزايا البارزة لهذه المنهجية البساطة التشغيلية لاعداد الكاشف organozinc التي يوفرها استخدام DMA كمذيب ، فضلا عن أضافه المترافق كفاءه بوساطة مختلف النحاس (I) والنحاس (II) الأملاح. وعلاوة علي ذلك ، يمكن عزل الأثير silyl enol الوسيطة باستخدام اجراء العمل المعدلة. ويقتصر نطاق الركيزة علي كيتون غير المشبعة دوري ، ويتم عرقله أضافه المترافق من قبل استقرت (علي سبيل المثال ، allyl ، enolate ، هومونوليت) والمرهونة بشكل هرمي (علي سبيل المثال ، نيوبنتيل ، o-aryl) الكواشف monoorganozinc. وكانت الإضافات المترافقة لحلقات خماسية وسبعه العضوية فعاله ، وان كانت اقل غله بالمقارنة مع ركائز الحلقة السداسية العضوية.
Introduction
ويمكن القول ان تشكيل سندات الكربون والكربون هو التحول الأكثر اهميه وقوه في الكيمياء العضوية. أضافه المترافق من الكواشف فلزي إلى α ، β-غير المشبعة الكربونات ويشمل واحده من الطرق الأكثر تنوعا لبناء السندات C-C ، وخاصه في الجيل الصعب من جميع الكربون المراكز الرباعية1، 2-وعلي الرغم من الاهميه المركزية لأضافه الكواشف فلزي إلى تشكيل المراكز الرباعية ، فان بعض المنهجيات تتصدي للتحدي المتمثل في إدماج المجموعات الوظيفية الحساسة في ردود الفعل هذه. في الواقع ، في معظم هذه التحولات ، العضوية التفاعلية للغاية ، Grignard ، أو الكواشف diorganozinc هي المولعين بالاختيار. ومع ذلك ، فان هذه العمليات العضوية المتفاعلة غير متوافقة مع العديد من المجموعات الوظيفية الحساسة ، مما يحد من تعقيد كل من الكاشف الكربوني α وغير المشبع بالفلزي ، والذي غالبا ما يستلزم استخدام مجموعات الحماية أو استراتيجيات بديله في التوليف متعدد الخطوات.
Monoorganozinc الكواشف هي فئة جذابة من الكواشف فلزي التي حصلت علي الاهتمام علي نطاق واسع لتفاعلها معتدل وتعزيز التوافق مجموعه وظيفية3,4,5, 6. علي الرغم من التسامح مجموعه وظيفية استثنائيه واعداد تافه من أورجانوهاليديس ، وهناك أمثله قليله من الكواشف monoorganozinc في أضافه إلى β ، β-معطل α ، β-غير المشبعة الكربونات لتوليد المراكز الرباعية7،8،9. وعلاوة علي ذلك ، تتطلب هذه التحولات عاده كميات ستوتشيمتريه من الكواشف سيانوكوبراتي السامة مع تقرير واحد مما يدل علي الحد الأدنى من دوران محفز10،11،12، 13. الهدف من دراستنا هو إنشاء طريقه حفازه بسيطه وعمليه لأضافه المترافقة من الكواشف أحاديه الهيكل الوظيفية إلى α ، β-غير المشبعة الكربونات لتوليد جميع المراكز الرباعية الكربونية. نحو هذه الغاية ، قمنا بتطوير بروتوكول باستخدام n،n-ديميثيلاسيتاميد (DMA) كمذيب مع الكلوتريميثيلسيلاني (tmscl) كحمض لويس الذي يتيح “وعاء واحد” النحاس المحفز (20 مول٪) أضافه المقارن من الكواشف monoorganozinc الوظيفية إلى α ، β-غير المشبعة الكربونية لتوليد نطاق واسع من جميع الكربون المراكز الرباعية في الغلة عاليه14.
استخدام DMA كمذيب له العديد من المزايا الملحوظة علي الطرق المبلغ عنها في الأدبيات. ويحسن DMA كفاءه ادراج الزنك في الأورجانوهاليديس الذي يغني عن الحاجة إلى الإضافات المكلفة والمواد المجهرية مثل LiCl المستخدمة في أنظمه المذيبات أثيري15. ويوسع هذا أيضا نطاق الادراج المباشر للزنك من العضوية الحساسة التي غالبا ما تكون غير متاحه تجاريا إلى الهيكل العضوي الأكثر استقرارا والذي يمكن الوصول اليه علي نطاق واسع16. البروتوكول المفصل هنا يولد الكيل monoorganozinc الكواشف (2) من العضوية المتنوعة ، والتي تستخدم في الموقع في تشكيل مجمع cuprate رد الفعل الذي يشرك دوري α ، β-غير المشبعة كيتون في تفاعل أضافه المترافق ( الشكل 1). DMA أيضا تمكن رد فعل للمضي قدما مع مصادر النحاس أرخص واقل سميه مثل CuBr · DMS ، والقضاء علي النفايات السامة التي تنتج مع cucn المستخدمة في تقارير أخرى10،11،12،13. ظروف رد الفعل القياسية لدينا توفر الوصول إلى نطاق واسع من كيتون الرباعية (5) مع كل من خمسه-، سته ، وسبعه–العضو المتقبلين الحلقة التي تم الحصول عليها عن طريق التحلل من الأثير enol المتوسطة silyl (4). ولوحظ ان الأثير enol silyl الوسيطة لتكون مستقره باعتدال ويمكن ان تكون معزولة في الغلة ممتازة باستخدام اجراء تعديل العمل.
Protocol
Representative Results
Discussion
وقد وضعت الطريقة المفصلة هنا لتسخير خفيفه الوظيفية الكواشف monoorganozinc في رد فعل بالاضافه بسيطه وفعاله لتوليف β-رباعيه كيتون14. ولوحظت عوائد ممتازة وتحسنت بشكل ملحوظ كفاءه محفز من خلال استخدام DMA المذيبات القطبية ، بالمناسبة مع TMSCl. يتم مساعده تشكيل Monoorganozinc من قبل DMA ، وتسهيل الادر…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ويشكر المؤلفون الجمعية الكيميائية الامريكيه (ACS) صندوق أبحاث النفط الجامعية الجديدة برنامج المحقق (جائزه 58488-UNI1) ، ACS وشركه فايزر (الدعم SURF إلى T.J.F.) ، جامعه باكنل (الزمالات البحثية إلى T.J.F.) ، وقسم من الكيمياء (الزمالة البحثية إلى K.M.T.) لدعم سخي من هذا العمل. الدكتور بيتر م. فينديس وبراين بريزنسكي معترف بهم للحصول علي المساعدة التجريبية والاجهزه.
Materials
| Ammonium Chloride | |||
| Biotage Isolera One Flash Chromatography System | Biotage | ISO-ISW | UV/vis detection (254, 280, 200-400nm) |
| Chloroform-D, (D, 99.8%) | Cambridge Isotope Laboratories | DLM-7 | |
| Copper (I) bromide dimethyl sulfide complex , 99% | Sigma Aldrich | 230502 | Air and moisture sensitive |
| Diethyl Ether, anhydrous, 99% | EMD Chemicals | MEX01906 | ACS |
| Ethyl 4-bromobutyrate | Oakwood | 139400 | |
| Ethyl Acetate, 99.9% | Fisher | E145-500 | ACS |
| Glacial Acetic Acid | Oakwood | O35907 | ACS |
| HCl | 1 M aq | ||
| Hexanes, 98.5% | EMD Chemicals | HX0299 | ACS |
| HP 6890 Series GC | HP | ||
| HP-1 GC Column | Agilent | 19091-60312 | 0.2 mm x 0.33 um, 12 m, 7 inch cage |
| Iodine | |||
| Magnesium Sulfate, anhydrous, 98% | EMD Chemicals | MX0075 | |
| Mehtyl enone | |||
| N,N-Dimethylacetamide, anhydrous, 99% | Alfa Aesar | A10924 | Dried over 3 Åms |
| Silica gel | VWR | 86306-350 | 60 Å, 40-60 um |
| Sodium Bicarbonate | |||
| Sodium Chloride | |||
| Tetra-n-butylammonium fluoride | Oakwood | O43479 | 1 M in THF |
| Thin-layer chromatography plates | EMD Milipore | 115341 | 6.5 x 2.2 cm2, 60 g F254 precoated plates (9.5-11.5 um particle size) |
| Trimethyl silyl chloride, 99% | Sigma Aldrich | 386529 | Air sensitive |
| Zinc | Powder, HCl-washed |
References
- Hawner, C., Alexakis, A. Metal-Catalyzed Asymmetric Conjugate Addition Reaction: Formation of Quaternary Stereocenters. Chemical Communications. 46 (39), 7295-7306 (2010).
- Quasdorf, K. W., Overman, L. E. Catalytic Enantioselective Synthesis of Quaternary Carbon Stereocentres. Nature. 516 (7530), 181-191 (2014).
- Knochel, P., Leuser, H., Cong, L. -. Z., Perrone, S., Kneisel, F. F. Polyfunctional Zinc Organometallics for Organic Synthesis. Handbook of Functionalized Organometallics. , 251-346 (2005).
- Dagousset, G., François, C., León, T., Blanc, R., Sansiaume-Dagousset, E., Knochel, P. Preparation of Functionalized Lithium, Magnesium, Aluminum, Zinc, Manganese, and Indium Organometallics From Functionalized Organic Halides. Synthesis. 46 (23), 3133-3171 (2014).
- Kim, J. H., Ko, Y. O., Bouffard, J., Lee, S. -. G. Advances in Tandem Reactions with Organozinc Reagents. Chemical Society Reviews. 44 (8), 2489-2507 (2015).
- Benischke, A. D., Ellwart, M., Becker, M. R., Knochel, P. Polyfunctional Zinc and Magnesium Organometallics for Organic Synthesis: Some Perspectives. Synthesis. 48 (8), 1101-1107 (2016).
- Hird, A. W., Hoveyda, A. H. Catalytic Enantioselective Alkylations of Tetrasubstituted Olefins. Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through Cu-Catalyzed Asymmetric Conjugate Additions of Alkylzinc Reagents to Enones. Journal of the American Chemical Society. 127 (43), 14988-14989 (2005).
- Lee, K. -. S., Brown, M. K., Hird, A. W., Hoveyda, A. H. A Practical Method for Enantioselective Synthesis of All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers Through NHC-Cu-Catalyzed Conjugate Additions of Alkyl- and Arylzinc Reagents to β-Substituted Cyclic Enones. Journal of the American Chemical Society. 128 (22), 7182-7184 (2006).
- Brown, M. K., May, T. L., Baxter, C. A., Hoveyda, A. H. All-Carbon Quaternary Stereogenic Centers by Enantioselective Cu-Catalyzed Conjugate Additions Promoted by a Chiral N-Heterocyclic Carbene. Angewandte Chemie International Edition. 46 (7), 1097-1100 (2007).
- Knochel, P., Yeh, M. C. P., Berk, S. C., Talbert, J. Synthesis and Reactivity Toward Acyl Chlorides and Enones of the New Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)ZnI. The Journal of Organic Chemistry. 53 (10), 2390-2392 (1998).
- Yeh, M. C. P., Knochel, P., Butler, W. M., Berk, S. C. 1,4-Additions of the Highly Functionalized Copper Reagents RCu(CN)-ZnI•2 BF3 to Trisubstituted Enones. A New BF3 Promoted Cyclization Reaction. Tetrahedron Letters. 29 (51), 6693-6696 (1988).
- Knochel, P., Chou, T. S., Chen, H. G., Yeh, M. C. P., Rozema, M. J. Nucleophilic Reactivity of Zinc and Copper Carbenoids. Part II. The Journal of Organic Chemistry. 54 (22), 5202-5204 (1989).
- Tamaru, Y., Tanigawa, H., Yamamoto, T., Yoshida, Z. I. Copper(I)-Promoted Michael-Addition Reaction of Organozincs of Esters, Nitriles, and α-Amino Acids. Angewandte Chemie International Edition. 28 (3), 351-353 (1989).
- Fulton, T. J., Alley, P. L., Rensch, H. R., Ackerman, A. M., Berlin, C. B., Krout, M. R. Access to Functionalized Quaternary Stereocenters via the Copper-Catalyzed Conjugate Addition of Monoorganozinc Bromide Reagents Enabled by N,N-Dimethylacetamide. The Journal of Organic Chemistry. 83 (23), 14723-14732 (2018).
- Krasovskiy, A., Malakhov, V., Gavryushin, A., Knochel, P. Efficient Synthesis of Functionalized Organozinc Compounds by the Direct Insertion of Zinc into Organic Iodides and Bromides. Angewandte Chemie International Edition. 45 (36), 6040-6044 (2006).
- Huo, S. Highly Efficient, General Procedure for the Preparation of Alkylzinc Reagents from Unactivated Alkyl Bromides and Chlorides. Organic Letters. 5 (4), 423-425 (2003).
- Still, W. C., Kahn, M., Mitra, A. Rapid Chromatographic Technique for Preparative Separations with Moderate Resolution. The Journal of Organic Chemistry. 43 (14), 2923-2925 (1978).
- Knopff, O., Alexakis, A. Tandem Asymmetric Conjugate Addition-Silylation of Enantiomerically Enriched Zinc Enolates. Synthetic Importance and Mechanistic Implications. Organic Letters. 4 (22), 3835-3837 (2002).
