We hebben getracht een varkensmodel van hartfalen op te stellen dat werd veroorzaakt door linker slagaderblokkades en snelle pacing om het effect en de veiligheid van intramyocardiale toediening van stamcellen voor celgebaseerde therapieën te testen.
Hoewel vooruitgang is geboekt bij de behandeling van hartfalen (HF) na een hartinfarct (MI), blijft HF na MI een van de belangrijkste oorzaken van mortaliteit en morbiditeit over de hele wereld. Celgebaseerde therapieën voor hartherstel en verbetering van de linker ventriculaire functie nadat MI veel aandacht heeft getrokken. Daarom moeten de veiligheid en werkzaamheid van deze celtransplantaties worden getest in een preklinisch groot diermodel van HF voorafgaand aan klinisch gebruik. Varkens worden veel gebruikt voor onderzoek naar hart-en vaatziekten vanwege hun gelijkenis met de mens in termen van hartgrootte en coronaire anatomie. Daarom hebben we geprobeerd om een effectief protocol voor de oprichting van een varkens chronische HF-model met behulp van gesloten borst kransballon occlusie van de linker circumflex slagader (LCX), gevolgd door snelle ventriculaire pacing geïnduceerd met pacemaker implantatie presenteren. Acht weken later werden de stamcellen toegediend door intramyocardiale injectie in het peri-infarctgebied. Vervolgens werden de infarctgrootte, celoverleving en linker ventriculaire functie (inclusief echocardiografie, hemodynamische parameters en elektrofysiologie) geëvalueerd. Deze studie helpt bij het vaststellen van een stabiel preklinisch groot dier HF-model voor stamcelbehandeling.
Hart- en vaatziekten, coronaire hartziekten (CAD) in het bijzonder, blijven de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in Hong Kong en wereldwijd1. In Hongkong werd een stijging van 26% van 26% van het aantal CAD-patiënten dat onder de Hospital Authority werd behandeld2. Onder alle CADs is een acuut hartinfarct (MI) een belangrijke doodsoorzaak en daaropvolgende complicaties, zoals hartfalen (HF). Deze dragen bij aan aanzienlijke medische, sociale en financiële lasten. Bij patiënten met MI is trombolytische therapie of primaire percutane coronaire interventie (PCI) een effectieve therapie om het leven te behouden, maar deze therapieën kunnen alleen cardiomyocyte (CM) verlies tijdens MI verminderen. De beschikbare behandelingen zijn niet in staat om het permanente verlies van CMs aan te vullen, wat leidt tot hartfibrose, myocardiale remodellering, hartritmestoornissen en uiteindelijk hartfalen. Het sterftecijfer bij 1-jaars post-MI is ongeveer 7% bij meer dan 20% patiënten die HF3ontwikkelen. Bij hf-patiënten met een eindstadium is harttransplantatie de enige beschikbare effectieve therapie, maar wordt het beperkt door een tekort aan beschikbare organen. Nieuwe therapieën zijn nodig om de ontwikkeling van post-MI HF te keren. Als gevolg hiervan wordt celgebaseerde therapie beschouwd als een aantrekkelijke benadering om de aangetaste CMs en de functie van de verminderde linkerventriënt (LV) in HF na MI te herstellen. Onze vorige studies vonden stamceltransplantatie gunstig zijn voor verbetering van de hartfunctie na directe intramyocardiale transplantatie in kleine diermodellen van MI4,5. Gestandaardiseerde preklinische hf-protocollen van grote dieren zijn dus nodig om de werkzaamheid en veiligheid van stamceltransplantatie voor klinisch gebruik verder te testen.
De afgelopen decennia zijn getuige geweest van het wijdverbreide gebruik van varkens in cardiovasculair onderzoek voor stamceltherapie. HF varkens zijn een veelbelovend model van translationeel onderzoek vanwege hun gelijkenis met de mens in termen van hartgrootte, gewicht, ritme, functie, en kransslagader anatomie. Bovendien kunnen porcine HF-modellen post-MI HF-patiënten nabootsen in termen van CM-metabolisme, elektrofysiologische eigenschappen en neuro-endocriene veranderingen onder ischemische omstandigheden6. Het hier gepresenteerde protocol maakt gebruik van een dergelijk gestandaardiseerd varken HF-model, met behulp van een gesloten borst kransballon occlusie van de linker circumflex slagader (LCX) gevolgd door snelle pacing veroorzaakt door pacemaker implantatie. De studie optimaliseert ook de route van intramyocardiale toediening van stamcellen voor de behandeling van post-MI HF. Het doel is om een varkensdiermodel van chronisch hartinfarct te produceren dat kan worden gebruikt om behandelingen te ontwikkelen die klinisch relevant zijn voor patiënten met ernstige CAD.
Standaard diermodellen zijn van het grootste belang om de pathofysiologie en mechanismen van ziekten te begrijpen en nieuwe therapieën te testen. Ons protocol stelt een varkensmodel van HF in, veroorzaakt door linker circumflex slagader blokkade en snelle pacing. Acht weken na de inductie van MI ontwikkelden de dieren een aanzienlijke aantasting van LVEF, LVEDD, LVESD, +dP/dt en ESPVR. Dit protocol test ook de toedieningsmethode van stamceltherapie voor hartregeneratie door intramyocardiale injectie. De infarctgrootte e…
The authors have nothing to disclose.
De auteurs erkennen Alfreda en Kung Tak Chung voor hun uitstekende technische ondersteuning tijdens de dierproeven.
Amiodarone | Mylan | – | – |
Anaesthetic machines and respirator | Drager | Fabius plus XL | – |
Angiocath | Becton Dickinson | 381147 | – |
Anti-human nuclear antigen | abcam | ab19118 | – |
Axio Plus image capturing system | Zeiss | Axioskop 2 PLUS | Axioskop 2 plus |
AxioVision Rel. 4.5 software | Zeiss | – | – |
Baytril | Bayer | – | enrofloxacin |
Betadine | Mundipharma | – | – |
CardioLab Electrophysiology Recording Systems | GE Healthcare | G220f | – |
Culture media | MesenCult | 05420 | – |
Cyclosporine | Novartis | – | – |
Defibrillator | GE Healthcare | CardioServ | – |
Dorminal | TEVA | – | – |
Echocardiographic system | GE Vingmed | Vivid i | – |
EchoPac software | GE Vingmed | – | – |
Electrophysiological catheter | Cordis Corp | – | – |
Embozene Microsphere | Boston Scientific | 17020-S1 | 700 μm |
Endotracheal tube | Vet Care | VCPET70PCW | Size 7 |
Ethanol | VWR chemicals | 20821.33 | – |
Formalin | Sigma | HT501320 | 10% |
IVC balloon Dilatation Catheter | Boston Scientific | 3917112041 | Mustang |
JR4 guiding catheter | Cordis Corp | 67208200 | 6F |
Lidocaine | Quala | – | – |
Mersilk | Ethicon | W584 | 2-0 |
Metoprolol succinate | Wockhardt | – | – |
Microtome | Leica | RM2125RT | – |
Mobile C arm fluoroscopy equipment | GE Healthcare | OEC 9900 Elite | – |
Pacemaker | St Jude Medical | PM1272 | Assurity MRI pacemaker |
Pacemaker generator | St Jude Medical | Merlln model 3330 | – |
Pressure-volume catheter | CD Leycom | CA-71103-PL | 7F |
Pressure–volume signal processor | CD Leycom | SIGMA-M | – |
Programmable Stimulator | Medtronic Inc | 5328 | – |
PTCA Dilatation balloon Catheter | Boston Scientific | H7493919120250 | MAVERICK over the wire |
Ramipril | TEVA | – | – |
Sheath introducer | Cordis Corp | 504608X | 8F, 9F, 12F |
Steroid | Versus Arthritis | – | – |
Temgesic | Nindivior | – | buprenorphine |
Venous indwelling needle | TERUMO | SR+OX2225C | 22G |
Vicryl | Ethicon | VCP320H | 2-0 |
Xylazine | Alfasan International B.V. | – | – |
Zoletil | Virbac New Zealand Limited | – | tiletamine+zolezepam |