전이 금속 촉매를 이용한 케톤 전자레인지 보조 직접 이질화
Summary
헤테로아릴 화합물은 유기 합성, 의약 및 생물학적 화학에 활용되는 중요한 분자입니다. 팔라듐 촉매를 사용하는 전자 레인지 지원 heteroarylation은 케톤 기판에 직접 heteroaryl moieties를 부착하는 신속하고 효율적인 방법을 제공합니다.
Abstract
헤테오로아일레이션은 유기 분자에 헤테로아릴 단편을 소개합니다. 전이 금속 촉매를 통해 아일레이션에 대해 보고된 수많은 가능한 반응에도 불구하고, 직접 적인 헤테오로아질화에 관한 문헌은 부족하다. 질소, 황 및 산소와 같은 이종아톰의 존재는 종종 촉매 중독, 제품 분해 및 나머지로 인해 헤테로아를 도전적인 연구 분야로 만듭니다. 이 프로토콜은 마이크로파 조사 하에 케톤에 대한 매우 효율적인 직접 α-C(sp3) 헤테오로이레이션을 자세히 설명합니다. 성공적인 헤테오로와일화를 위한 주요 요인으로는 XPhos Palladacycle Gen. 4 촉매의 사용, 마이크로파 조사 하에서 밀봉된 반응 바이알에서 달성된 측면 반응 및 고온 및 압력을 억제하기 위한 과잉 염기 등이 있습니다. 이 방법으로 제조된 이종 화합물은 양성자 핵 자기 공명 분광법(1HNMR), 탄소 핵 자기 공명 분광법(13C NMR) 및 고분해능 질량 분광법(HRMS)을 완전히 특징으로 하였다. 이 방법론은 실리 에테르와 같은 중간물의 준비를 제거함으로써 광범위한 기판 범위, 신속한 반응 시간, 친환경 절차 및 운영 단순성 등 문헌 선례에 비해 몇 가지 장점을 갖는다. 이 프로토콜에 대한 가능한 응용분야에는 생물학적 활성 소분자의 발견을 위한 다양성 지향 합성, 천연물 의 제조를 위한 도미노 합성 및 새로운 전이 금속 촉매 시스템을 위한 리간드 개발이 포함되나 이에 국한되지 않는다.
Introduction
마이크로파는 이온 전도 또는 이극 편광을 통해 재료와 상호 작용하여 신속하고 균일한 가열을 제공합니다. 전자 레인지 지원 유기 반응 에서 급속 한 유기 합성에 대 한 첫 번째 보고서 후 연구 실험실에서 증가 인기를 얻고 있다 1. 전자레인지 가열의 정확한 특성이 명확하지 않고 “비열” 마이크로파 효과의 존재가 여전히 논란의 여지가 있지만, 마이크로파 보조 유기 반응에 대한 상당한 속도 향상이 관찰되고 보고되었다2. 일반적으로 완료하는 데 몇 시간 또는 며칠이 걸리는 부진한 반응은 마이크로파 조사3,4,5,6에서몇 분 이내에 완료되는 것으로 보고되었습니다. 주기화 및 스테리컬 방해 부위의 시공과 같은 높은 활성화 에너지를 필요로 하는 어려운 유기 반응은 향상된 반응 수율 및 순도7로마이크로파 조사하에서 성공한 것으로 보고되었다. 솔벤트프리 반응 및 도미노 반응과 같은 다른 기능과 결합된 마이크로파 보조 유기 합성은 친환경 반응 설계에서 비교할 수 없는 이점을 제공합니다.
널리 연구되어 온 그 아일레이션 등가물과는 달리, 특히 카보닐 화합물의 α-C(sp3)에 대한 이혈은 문헌8,9,10에서거의 보고되지 않았다. 카보닐 화합물의 α-헤테오로아일화에 대한 몇 가지 문헌 보고는 촉매의 화학량, 좁은 기질 범위 및 반응 중간물의 격리와 같은 큰 한계를 가졌다11,12,13. 일반적인 접근법을 만들기 위해 해결해야 할 케톤의 직접 α-heteroarylation에 대한 몇 가지 과제가 있습니다. 먼저, 이종은 전이 금속 촉매와 좌위하여 촉매 중독을 유발하는 경향이있다(14,15). 둘째, 모노(hetero) 아일레이션 생성물 내의 α-H는 출발 물질에 있는 것보다 더 산성이다. 따라서, 바람직하지 않은(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero) 아일레이션 생성물을 만들기 위해 더 반응하는 경향이 있다. 셋째, 카보닐 화합물은 종종 헤테로릴 화합물보다 비용이 낮기 때문에 과잉 카보닐 화합물을 사용하여 반응을 완료하는 것이 실용적입니다. 그러나, 과도한 카보닐 화합물은 종종 자가 응축을 일으키며, 카보닐 화합물의 전이 금속 촉매 α-헤테오로아일화에서 자주 발생하는 문제이다.
이 보고서에서는 마이크로파 보조 반응 프로토콜을 사용하여 케톤에 대한 직접 α-C(sp3) 이질화에 대한 최근 연구를 설명합니다. 첫 번째 과제를 해결하기 위해, 위에서 논의 한 촉매 중독은 이종에 의한 촉매 중독을 최소화하기 위해 강하게 조정하고 스테레오적으로 방해 된 리간드를 활용했습니다. 부피가 큰 리간드도 위에서 언급한 두 번째 도전(bishetero) 아일레이션 또는 (multihetero)와 같은 부작용을 늦출 것으로 예상되었다. 세 번째 도전의 효과를 최소화하기 위해, 케톤 자체 응축 측 제품의 형성, 베이스의 2 개 이상의 등가물은 해당 에놀레이트에 케톤을 변환하기 위해 사용되었다. 긴 반응 시간 및 높은 반응 온도는 케톤의 직접 α-C(sp3) 헤테오로와 특별히 관련된 과제와 함께, 마이크로파 보조 유기 합성 연구에 적합한 후보입니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
본원에 기재된 방법론은 귀중한 합성 빌딩 블록인 헤테로아릴 화합물에 접근하기 위해 개발되었다. 이질화에 대한 선례문헌 보고서와 비교할 때, 이 현재의 촉매 체계의 선택은 몇 가지 중요한 이점을 보였다. 첫째, 보호기의 사용, 반응성 중간물의 분리, 촉매의 stoichiometry 요구 사항 및 연장 된 반응 시간11,17을피한다. 둘째, SiC 플레이트는 다양성 지향 …
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
인정은이 연구의 지원을 위한 미국 화학 사회 석유 연구 기금의 기증자에게 이루어집니다 (PRF # 54968-UR1). 이 작품은 또한 국립 과학 재단에 의해 지원되었다 (CHE-1760393). 우리는 과학과 수학의 통합을위한 NKU 센터, NKU-STEM 국제 연구 프로그램 및 금융 및 물류 지원을위한 화학 및 생화학학과를 감사드립니다. 우리는 또한 HRMS 데이터를 얻기위한 어바나 샴페인일리노이 대학의 화학 과학 질량 분석 연구소의 학교에 감사드립니다.
Materials
| Chloroform-d (99.8+% atome D) | Acros Organics | AC209561000 | contains 0.03 v/v% TMS |
| CombiFlash Rf Flash Chromatography system | Teledyne Isco | automated flash chromatography system | |
| CombiFlash Solid load catridges (5 gram) | Teledyne Isco | 69-3873-235 | disposable |
| CombiFlash prepacked column (4g) | Teledyne Isco | 69-2203-304 | RediSep Rf silica 40-60 um, disposable |
| Microwave Reactor – Multiwave Pro | Anton Paar | 108041 | Microwave Reactor |
| Microwave Reactor Rotor 4X24 MG5 | Anton Paar | 79114 | for parallel organic synthesis with with 4 SiC Well Plate 24 |
| Microwave reaction vials | Wheaton® glass | 224882 | disposible, 13-425, 15×46 mm, reaction solution 0.3 – 3.0 mL, working pressure 20 bar |
| Microwave reaction vial seals, set | Anton Paar | 41186 | made of Teflon; disposable |
| Microwave reaction vial screw cap | Anton Paar | 41188 | made of PEEK; forever reusable |
| Microwave reaction vial stirring bar | CTechGlass | S00001-0000 | Magnetic, PTFE, Length 9mm. Diameter: 3mm. (Package of 5) |
| NaOtBu | Sigma-Aldrich | 703788 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| Nuclear Magnetic Resonance Spectrometer | Joel | 500 MHz spectrometer | |
| Silica gel | Teledyne Isco | 605394478 | 40-60 microns, 60 angstroms |
| Toluene | Sigma-Aldrich | 244511 | vigorously purged with argon for 2 h before use |
| XPhos Palladacycle Gen. 4 Catalyst | STREM | 46-0327 | stored in a glovebox under nitrogen atmosphere |
| various ketones | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation | |
| various heteroaryl halides | Sigma-Aldrich or Fisher or Ark Pharm. | substrates for heteroarylation |
References
- Gedye, R. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis. Tetrahedron Letters. 27 (3), 279-282 (1986).
- Garbacia, S., Desai, B., Lavastre, O., Kappe, C. O. Microwave-Assisted Ring-Closing Metathesis Revisited. On the Question of the Nonthermal Microwave Effect. The Journal of Organic Chemistry. 68 (23), 9136-9139 (2003).
- Amato, E., et al. Investigation of fluorinated and bifunctionalized 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) aromatase inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 22 (1), 126-134 (2014).
- Bonfield, K., et al. Development of a new class of aromatase inhibitors: Design, synthesis and inhibitory activity of 3-phenylchroman-4-one (isoflavanone) derivatives. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 20 (8), 2603-2613 (2012).
- Yılmaz, F., Mentese, E. A Rapid Protocol for the Synthesis of N-[2-(alkyl/aryl)-4-phenyl-1Himidazol-1-yl] benzamides via Microwave Technique. Current Microwave Chemistry. 1 (1), 47-51 (2014).
- Xia, Y., Chen, L. Y., Lv, S., Sun, Z., Wang, B. Microwave-Assisted or Cu-NHC-Catalyzed Cycloaddition of Azido-Disubstituted Alkynes: Bifurcation of Reaction Pathways. The Journal of Organic Chemistry. 79 (20), 9818-9825 (2014).
- Lei, C., Jin, X., Zhou, J. S. Palladium-Catalyzed Heteroarylation and Concomitant ortho-Alkylation of Aryl Iodides. Angewandte Chemie International Edition. 54 (45), 13397-13400 (2015).
- Muratake, H., Hayakawa, A., Nataume, M. A Novel Phenol-Forming Reaction for Preparation of Benzene, Furan, and Thiophene Analogs of CC-1065/Duocarmycin Pharmacophores. Tetrahedron Letters. 38 (43), 7577 (1997).
- Viciu, M. S., Germaneau, R. F., Nolan, S. P. Well-Defined, Air-Stable (NHC)Pd(Allyl)Cl (NHC=N-Heterocyclic Carbene) Catalysts for the Arylation of Ketones. Organic Letters. 23 (4), 4053-4056 (2002).
- Biscoe, M. R., Buchwald, S. L. Selective Monoarylation of Acetate Esters and Aryl Methyl Ketones Using Aryl Chlorides. Organic Letters. 11 (8), 1773-1775 (2009).
- Chobanian, H. R., Liu, P., Chioda, M. D., Guo, Y., Lin, L. S. A facile, microwave-assisted, palladium-catalyzed arylation of acetone. Tetrahedron Letters. 48 (7), 1213-1216 (2007).
- Amat, M., Hadida, S., Pshenichnyi, G., Bosch, J. Palladium(0)-Catalyzed Heteroarylation of 2- and 3-Indolylzinc Derivatives. An Efficient General Method for the Preparation of (2-Pyridyl)indoles and Their Application to Indole Alkaloid Synthesis. The Journal of Organic Chemistry. 62 (10), 3158-3175 (1997).
- Tennant, G. J., Wallis, C. W., Weaver C, G. Synthesis of the first examples of the imidazo[4,5-c]isoxazole ring system. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1, 817-826 (1999).
- Spergel, S. H., Okoro, D. R., Pitts, W. One-Pot Synthesis of Azaindoles via Palladium-Catalyzed α-Heteroarylation of Ketone Enolates. The Journal of Organic Chemistry. 75 (15), 5316-5319 (2010).
- Jiang, Y., Liang, G., Zhang, C., Loh, T. P. Palladium-Catalyzed C-S Bond Formation of Stable Enamines with Arene/Alkanethiols: Highly Regioselective Synthesis of β-Amino Sulfides. European Journal of Organic Chemistry. 2016 (20), 3326-3330 (2016).
- King, S. M., Buchwald, S. L. Development of a Method for the N-Arylation of Amino Acid Esters with Aryl Triflates. Organic Letters. 18 (16), 4128-4131 (2016).
- Ge, S., Hartwig, J. F. Nickel-catalyzed asymmetric alpha-arylation and heteroarylation of ketones with chloroarenes: effect of halide on selectivity, oxidation state, and room-temperature reactions. The Journal of the American Chemical Society. 133 (41), 16330-16333 (2011).
- Quillen, A., et al. Palladium-Catalyzed Direct α-C(sp3) Heteroarylation of Ketones under Microwave Irradiation. The Journal of Organic Chemistry. 84 (12), 7652-7663 (2019).
- Kremsner, J. M., Kappe, C. O. Silicon Carbide Passive Heating Elements in Microwave-Assisted Organic Synthesis – SI. The Journal of Organic Chemistry. 71 (12), 4651-4658 (2006).
- Erythropel, H. C., et al. The Green ChemisTREE: 20 years after taking root with the 12 principles. Green Chemistry. 20 (9), 1929-1961 (2018).
- Barge, A., Tagliapietra, S., Tei, L., Cintas, P., Cravotto, G. Pd-catalyzed reactions promoted by ultrasound and/or microwave irradiation. Current Organic Chemistry. 12 (18), 1588-1612 (2008).
- Kimura, M., Mukai, R., Tanigawa, N., Tanaka, S., Tamaru, Y. Triethylborane as an efficient promoter for palladium-catalyzed allylation of active methylene compounds with allyl alcohols. Tetrahedron. 59 (39), 7767-7777 (2003).
