Dette er en 3T magnetisk resonansavbildningsstudie som tar sikte på å undersøke forskjeller i grått materievolum mellom cannabisinduserte psykosepasienter og ikke-psykotiske kroniske cannabisbrukere.
Cannabis er det illegale stoffet som oftest brukes over hele verden, og forbruket kan både indusere psykiatriske symptomer hos ellers friske personer og avdekke et florid psykotisk bilde hos pasienter med tidligere psykotisk risiko. Tidligere studier tyder på at kronisk og langvarig cannabiseksponering kan utøve betydelige negative effekter i hjerneområder beriket med cannabinoidreseptorer. Hvorvidt hjerneendringer bestemt av cannabisavhengighet vil imidlertid føre til en klinisk signifikant fenotype eller til et psykotisk utbrudd på et tidspunkt i en misbrukers liv, er fortsatt uklart. Målet med denne studien var å undersøke morfologiske hjerneforskjeller mellom kroniske cannabisbrukere med cannabisindusert psykose (CIP) og ikke-psykotiske cannabisbrukere (NPCU) uten psykiatriske tilstander og korrelere hjerneunderskudd med selektive sosiodemografiske, kliniske og psykososiale variabler.
3T-skanning av magnetisk resonansavbildning (MR) av 10 CIP-pasienter og 12 NPCU ble anskaffet. Type stoff, frekvens og varighet, samt sosiodemografiske, kliniske og psykososiale parametere for avhengighet ble målt. CIP-pasienter hadde omfattende grå materie (GM) reduksjoner i høyre overlegen frontal gyrus, høyre precentral, høyre overlegen temporal gyrus, insula bilateralt, høyre precuneus, høyre medial occipital gyrus, høyre fusiform gyrus, og venstre hippocampus i forhold til kroniske cannabisbrukere uten psykose. Til slutt, hos CIP-pasienter, viste resultatene en negativ sammenheng mellom et domene i Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), BPRS-Activity og selektive GM-volumer. Samlet sett tyder resultatene på at cannabisindusert psykose er preget av selektive hjernereduksjoner som ikke finnes i NPCU. Derfor kan nevroimaging studier gi et potensielt grunnlag for å identifisere putative biomarkører knyttet til risikoen for å utvikle psykose hos cannabisbrukere.
Ifølge European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction anslås rundt 96 millioner (eller 29 %) av voksne (i alderen 15-64 år) i EU å ha prøvd illegale rusmidler, spesielt cannabis, i løpet av livet. Når man vurderer den yngste og mest sårbare delen av befolkningen generelt, brukte anslagsvis 16% av unge voksne (i alderen 15-34) cannabis det siste året, med et mannlig til kvinnelig forhold på ca. 2:11. Det er viktig at cannabisbruk fører til utvikling av psykiatriske symptomer hos friske personer, for eksempel humørsvingninger, økt angst, racingtanker, forvrengte oppfatninger, vanskeligheter med å tenke og problemløsning, pågående problemer med læring og hukommelse, langsom reaksjonstid og tap av kontroll2. Slike tegn og symptomer er imidlertid normalt forbigående og skisserer ikke en psykiatrisk tilstand i seg selv eller behovet for en behandling. Cannabis, gjennom sin viktigste psykoaktive bestanddel, kalt tetrahydrocannabinol (THC), kan imidlertid også indusere positive psykotiske symptomer, inkludert mistenkelighet, paranoide vrangforestillinger, forstyrrelser i tankeprosesser og perseptuelle endringer3, samt negative symptomer som ligner de som observeres i schizofreni, for eksempel stump påvirkning, apati, avolition, mangel på spontanitet, mangel på interesse, passivitet og kognitive underskudd (f.eks. minne, utøvende funksjon, abstrakt evne, beslutningstaking og oppmerksomhet)3. Derfor er det for tiden bevis på at cannabisforbruk både kan indusere forbigående psykiatriske symptomer hos ellers friske personer og avdekke et florid psykotisk bilde hos pasienter med tidligere psykotisk risiko3. Men om dette forholdet er årsakssammenheng, eller rent korrelasjonelt, er fortsatt kontroversielt og debattert4. Faktisk, til tross for epidemiologiske studier som antyder en sammenheng mellom tungt cannabisforbruk og risiko for psykose5, er den verdensomspennende økte forekomsten av cannabisbruk ikke ledsaget av en utvidet forekomst av psykose4. Dette paradokset kan forklares med tilstedeværelsen av spesifikke forvirrende forskjeller mellom cannabismisbrukere, med tidlig bruk, daglig antagelse om cannabis med høy styrke og forbruk av syntetiske cannabinoider som bærer størst psykotisk risiko3. Videre kan noen genetiske faktorer, for eksempel tilstedeværelsen av spesifikke katekol-O-metyltransferase (COMT) polymorfier, også gi en utvidet sårbarhet for å utvikle psykotiske symptomer etter cannabiseksponering hos en liten andel av brukerne6.
I denne forbindelse forsøkte humane nevroimaging studier å undersøke de potensielle nevrale mekanismene som cannabis kan føre til psykotiske symptomer7, siden prekliniske studier tidligere viste at THC er aktiv innen hjerneområder rik på cannabinoid type 1 reseptorer (CB1R), inkludert hippocampus, amygdala, striatum og prefrontal cortex (PFC)8. Faktisk har eksperimentell THC-administrasjon til friske cannabisbrukere vist seg å dempe ventrostriatal aktivering under en læringsoppgave og samtidig indusere psykotiske symptomer9 samt endret prefrontal-striatal aktivering under oppmerksomhetsmessig saliencebehandling10. Når det gjelder studier av strukturell magnetisk resonansavbildning (MR), noen forfattere oppdaget signifikante reduksjoner i volumreduksjoner i prefrontal cortex11,12,13, hippocampus14,15, amygdala16 og putamen17 hos vanlige cannabisbrukere sammenlignet med ikke-brukere, mens andre ikke rapporterte noen signifikante hjerneforskjeller mellom disse to gruppene18,19,20,21 eller rapporterte økte GM-volumer innenfor amygdala, hippocampus, bakre cingulate og cerebellum blant ungdom med lav cannabisbruk22.
Videre undersøkte få studier om det er noen spesifikke hjerneforskjeller mellom cannabisbrukere med psykotiske symptomer og cannabisbrukere uten psykiatriske tilstander. En funksjonell MR-studie sammenlignet friske personer som gjorde og ikke opplevde psykotiske symptomer etter THC-forbruk, og det rapporterte økt aktivitet under en go / no-go oppgave i høyre midtre temporal gyrus og redusert aktivitet i både parahippocampal og fusiform gyri, som også var forbundet med større hemmingsfeil bare i den psykotiske gruppen23. I kontrast fant Epstein og Kumra at både psykotiske og ikke-psykokotiske ungdommer med cannabisbruksforstyrrelse delte lignende hjerneendringer; spesielt oppdaget de svekket kortikale tynning i venstre overlegen frontal gyrus, høyre pars triangularis, venstre pars opercularis, venstre og høyre supramarginal gyri, venstre og høyre dårligere parietal cortices og venstre overlegen temporal gyrus i begge gruppene24. I en tidligere studie sammenlignet de samme forfatterne ungdom med tidlig schizofreni (EOS) med (EOS+) og uten (EOS-) cannabisbruksforstyrrelse (CUD), ungdom med bare CUD og sunn kontroll25 . Interessant nok oppdaget de mindre grå materievolumer i venstre overlegen parietalregion i både EOS- og CUD-grupper sammenlignet med sunne kontroller. De fant imidlertid ikke additiv volumetriske endringer hos ungdom med EOS+ sammenlignet med andre grupper. Til slutt fant en nyere og større studie en betydelig total effekt fra livstids cannabisforbruk til psykotiske opplevelser i et utvalg av ungdom. Interessant nok fant forfatterne en sammenheng mellom psykotiske livserfaringer og redusert ekspansjon innenfor uncus av høyre hippocampus / parahippocampus26.
Derfor antyder disse studiene, selv om ikke alle konkordanter, at cannabisindusert psykose kan være preget av nevrobiologiske underskudd, lik de som oppdages i rene psykotiske lidelser. Hvorvidt hjerneendringer bestemt av cannabisavhengighet og fremhevet av neuroimaging undersøkelser vil føre til en klinisk signifikant fenotype eller til et psykotisk utbrudd på et tidspunkt av en misbrukers liv er fortsatt uklart. I denne forbindelse kan undersøkelsen av hjernemorfologi blant psykotiske cannabisbrukere i forhold til cannabisbrukere uten psykiatriske symptomer være av avgjørende betydning for å forstå de nevrobiologiske understøttelsene av cannabisindusert psykose. Men så vidt vi vet, har ingen studier så langt sammenlignet cannabisinduserte psykotiske personer med friske cannabisbrukere når det gjelder hjernestrukturelt morfologi og kliniske parametere, som psykopatologi, frekvens og varighet av avhengighet, livskvalitet, personlighetstrekk, fødselskomplikasjon og barnemishandling. I denne sammenhengen er målet med denne studien å undersøke morfologiske hjerneforskjeller mellom kroniske cannabisbrukere med stoffindusert psykose (CIP) og ikke-psykotiske cannabisbrukere (NPCU) og å korrelere hjerneunderskudd med selektive sosiodemografiske, kliniske og psykososiale variabler. Vi antok at CIP-pasienter vil vise betydelige reduksjoner i GM-volumer sammenlignet med NPCU, samt mulige sammenhenger mellom GM-volumer og sosiodemografiske, kliniske og psykososiale skalaer.
I den nåværende studien observerte vi at bare tilstedeværelsen av psykotiske symptomer diskriminerte påvisning av hjernemorfologiske endringer. Faktisk viste kroniske cannabisbrukere med CIP redusert GM-volumer hovedsakelig i prefronto-temporo-limbic-nettverket sammenlignet med ikke-psykotiske cannabisbrukere (NPCU). Når det gjelder de psykometriske spørreskjemaene, er det dessuten fremhevet sammenhenger mellom domenet BPRS-Aktivitet og selektive GM-volumer. Spesielt observerte vi en negativ sammenheng mellom slik BPRS-skala og venstre overlegen temporal cortex og venstre cerebellum sammen med en positiv korrelasjon med cuneus bilateralt, venstre dårligere occipital gyrus, høyre dårligere parietal lobule og høyre overlegen prefrontal cortex. Vi bør imidlertid nevne at mangelen på en kontrollgruppe av friske personer uten cannabisavhengighet hindret oss i å undersøke om cannabisbruk forårsaket hjerneendringer eller ikke.
Generelt er resultatene ikke overraskende siden tidligere MR-studier viste at psykotiske lidelser, som schizofreni, delte lignende GM-abnormiteter, spesielt i frontale og temporo-limbiske regioner29,30. Det er imidlertid fortsatt uklart hvorfor noen kroniske cannabisbrukere utviklet psykotiske symptomer mens andre forble sunne. Faktisk, i prøven, oppdaget vi bare små kliniske forskjeller mellom de to gruppene, og derfor kan de omfattende GM-abnormitetene som observeres i CIP-gruppen ikke være forbundet med deres spesifikke kliniske profil. Nærmere bestemt rapporterte 9 av 10 CIP-pasienter daglig cannabisbruk sammenlignet med 7 av 12 i NPCU-gruppen. Det ble heller ikke funnet forskjeller i alder, kjønn, alder på utbruddet av cannabisbruk og utdanningsnivå mellom de to gruppene. Vi bør imidlertid vurdere at denne mangelen på forskjeller kan skyldes den lille utvalgsstørrelsen som også begrenset muligheten til statistisk å analysere og tolke disse faktorene. En hypotese er at selve den psykotiske prosessen er ansvarlig for nedgangen i hjernevolumet, uavhengig av cannabisbruk. Faktisk viste tidligere studier ingen GM-forskjeller mellom psykotiske pasienter med og uten cannabisforbruk, og fant dermed ingen klare bevis for at cannabisbruk var relatert til GM-endringer i første episode psykotiske pasienter45. Cannabisbruk kan imidlertid ha bidratt til hjerneendringer og deretter indusert psykose bare i en undergruppe av utsatte cannabisbrukere.
Den første hypotesen er i tråd med de studiene som viser hjerneavvik i psykotiske lidelser. Spesielt viste resultatene at CIP-pasienter sammenlignet med NPCU hadde omfattende GM-volumreduksjoner i noen hjerneområder som er kjent for å være involvert i emosjonell regulering, for eksempel frontotemporale kortikaler, insula, hippocampus og fusiform gyrus46. Interessant nok kan forstyrrelser i disse strukturene, spesielt i prefrontale regioner, forklare stemningen ustabilitet og større følelsesmessig reaktivitet hos ungdom og unge voksne, samt impulsiv oppførsel og stoffsøkende33,34. Faktisk har det blitt konsekvent rapportert at følelsesregulering / behandling er forbundet med rekruttering av et sett med prefrontale hjerneregioner involvert i kognitiv kontroll over følelsesmessige limbiske strukturer. For eksempel har større vanskeligheter med emosjonell regulering blant tobakksrøykere vært knyttet til en svakere forbindelse mellom dårligere frontal gyrus og amygdala sammenlignet med ikke-røykere49. Derfor kan det være sannsynlig at blant CIP-pasienter var utviklingen av psykotiske symptomer forbundet med forstyrret balanse mellom disse strukturene.
I tillegg observerte vi at gruppen av CIP-pasienter viste forstyrrelser i dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), en nøkkelregion involvert i store kognitive funksjoner, inkludert arbeidsminne, utøvende funksjoner50 og emosjonell regulering51. Faktisk er dette funnet ikke overraskende siden DLPFC fungerer sammen med risikoovervåkingsregioner, for eksempel insulaen (en nøkkelstruktur i saliencenettverket som nylig ble funnet å være involvert i avhengighet52), som også har blitt funnet endret i gruppen av CIP-pasienter, og fremre cingulate cortex, noe som til slutt tyder på at svekkelser i å skille risikabelt fra sikre valg kan skyldes en forstyrrelse mellom DLPFC og slike risikoovervåkingsregioner53.
Videre viste CIP-pasienter en GM-volumreduksjon i den overlegne temporale cortexen. Interessant nok er dette resultatet i tråd med bevisene rapportert av en tidligere multimodal neuroimaging studie54, som brukte et større utvalg av CIP-pasienter (N = 16), hvorav de fleste overlapper med prøven som brukes i denne studien som fant omfattende GM-endring i temporale kortikaler hos CIP-pasienter. Samlet sett bekrefter slike bevis videre nøkkelrollen til den overlegne temporale cortex i psykose, siden involvering av denne strukturen har blitt konsekvent rapportert i evner som ofte finnes forstyrret hos psykotiske pasienter, inkludert språkbehandling og teori omsinnsevner 39,40. Resultatene samsvarte også med tidligere bevis som rapporterte sammenhengen mellom volumreduksjoner i denne regionen og auditiv hallusinasjon eller tankeforstyrrelser41,42 samt med en tidligere MR-studie som antyder forstyrrelse av dette området hos stoffavhengige personer sammenlignet med sunn kontroll59.
Til slutt oppstod en betydelig GM-volumreduksjon hos hippocampus hos CIP-pasienter fra resultatene. Slike funn er i tråd med tidligere bevis som viser strukturelle og funksjonelle endringer i denne strukturen i tidlige psykoser og i risikoutsatt mental tilstand / første episode psykose, i forhold til sunne kontroller60,61,62,63. Normal hippocampal funksjon er nødvendig for en rekke mentale funksjoner, inkludert minne og emosjonell atferd48,49 og det har blitt foreslått at redusert volum i denne strukturen kan representere en markør for et negativt klinisk utfall hos pasienter med en første episode psykose66. Men i motsetning til resultatene har hippocampal underskudd også blitt rapportert hos unge og voksne cannabisbrukere, som har vist seg å ha tynnere kortikaler og reduserte volumer i denne regionen67,68,69,70. Derfor har et klart bilde på hippocampusens rolle i stoffmisbruk fortsatt ikke oppnås. Likevel peker resultatene mot hypotesen om at det kortiko-limbiske systemet er kompromittert i gruppen av CIP-pasienter, som også antydet av en tidligere MR-studie54 og kan forklare de følelsesmessige utarbeidelsesunderskuddene, som har blitt foreslått å være en kritisk forløper for fremtidig psykotisk utvikling55,56, ofte observert hos disse pasientene.
Derfor virker det rimelig å hypotese at cannabisindusert psykose er forbundet med hjerneendringer i regioner innenfor det prefronto-temporo-limbiske nettverket, som derfor kan representere et vanlig nevrodevelopmentalt substrat av flere former for psykose. Interessant nok foreslo langsgående studier at noen hjerneforstyrrelser, inkludert mindre orbitofrontale cortex-volumer73, økt fronto-parietal og redusert visuell assosiasjonsregion aktivering, samt kognitive underskudd, for eksempel dårligere utøvende funksjoner74, kan være til stede selv før oppstart av cannabisavhengighet. Derfor kan det være at disse personene med underliggende hjerneforandringer er mer sannsynlig å utvikle psykotiske symptomer etter cannabisbruk initiering. I tillegg er det bevis som rapporterer at besittelse av risikogater i AKT1- og DRD2-gener, som er involvert i dopaminsignalering, er forbundet med økt risiko for å utvikle psykose etter cannabisbruk3. Derfor kan påvisning av morfologiske reduksjoner hos CIP-pasienter gjenspeile en utvidet genetisk følsomhet for den nevrotoksiske effekten av kronisk cannabisbruk i denne gruppen av forsøkspersoner.
Til slutt, i CIP-gruppen, viste resultatene også en negativ sammenheng mellom et underdomene av BPRS, BPRS-Activity og selektive GM-volumer innenfor venstre overlegen temporal cortex og venstre cerebellum. Også denne underskalaen var positivt korrelert med cuneus bilateralt, venstre dårligere occipital gyrus, høyre dårligere parietal lobule og høyre overlegen prefrontal cortex. Generelt, selv om sammenhenger mellom klinisk symptomatologi og GM-strukturer har blitt omfattende rapportert, spesielt i schizofreni75, er resultatene fortsatt heterogene, med et blandet bilde av omvendt76, positive77 eller ingen78 sammenhenger mellom selektive GM-volumer og kliniske skalaer. Spesielt synes den negative korrelasjonen som observeres mellom BPRS-Aktivitet og overlegen temporal cortex å være i tråd med tidligere MR-bevis som viser inverse korrelasjoner mellom denne strukturen og positiv symptom alvorlighetsgrad76, noe som til slutt ytterligere antyder nøkkelrollen til denne strukturen i produksjonen av psykotiske symptomer. På samme måte synes den positive sammenhengen mellom BPRS-Aktivitet og overlegen prefrontal cortex å være enig med andre MR-studier som rapporterer en lignende sammenheng mellom negative symptomer og GM-volumer med prefrontal cortex79.
Som helhet gir resultatene av den nåværende studien foreløpige bevis på tilstedeværelsen av betydelig sammenheng mellom hjerneendring og alvorlighetsgraden av psykopatologi.
Den nåværende studien lider av noen begrensninger. For det første tok alle psykotiske pasienter farmakologiske behandlinger som kunne ha påvirket resultatene. For det andre tillater mangelen på en kontrollgruppe dannet av friske personer som ikke er utsatt for cannabis, ikke en ytterligere sammenligning med de to gruppene cannabisbrukere (psykotiske og ikke). I tillegg, selv om de to gruppene var svært like når det gjelder antall forsøkspersoner (10 CIP-pasienter vs. 12 NPCU), begrenser den lille utvalgsstørrelsen betydningen av oppnådde resultater og må derfor betraktes som foreløpig. Ytterligere begrensninger er strengt knyttet til arten av den undersøkte befolkningen. Faktisk hadde noen pasienter med CIP (6/10) og en ganske liten andel av NPCU (3/12) en livstidshistorie med annet stoffforbruk (dvs. kokain, LSD og heroin/metadon). Videre undersøkte vi ikke de genetiske allelene knyttet til avhengighet, noe som kunne ha bidratt til å diskriminere de to gruppene. Cannabisforbruket, selv om det ble vurdert med hensyn til frekvens og volum og varighet med et bestemt verktøy20, var likevel ikke ensartet på tvers av de to gruppene. Til slutt, i denne studien utforsket vi ikke hjerneaktivering, og vi vurderte ikke den nevrokognitive tilstanden til prøven. Derfor kan mangelen på denne informasjonen ha påvirket resultatene siden tidligere studier viste tilstedeværelsen av selektive hjernedysfunksjoner hos pasienter med schizofreni med stoffmisbruk i medial prefrontal cortex, orbitofrontal cortex og amygdala samt en bedre premorbid nevrokognitiv profil med en større langsiktig nedgang sammenlignet med de samme pasientene uten stoffmisbruk80. Derfor er det nødvendig med ytterligere funksjonelle MR-studier som utforsker hjerneaktivitet kombinert med nevropsykologiske vurderinger på større prøver og med homogene forbruksvaner for å bekrefte resultatene våre.
Ifølge våre resultater kan cannabisindusert psykose være preget av GM-volumreduksjoner i selektive hjernestrukturer. Derfor, i lys av den avgjørende og omfattende rollen til endocannabinoid-systemet i hjernen, den økende utbredelsen av cannabisbruk, dens kroniske bruk under nevroutvikling, samt den gradvis høyere THC-konsentrasjonen i det nåværende markedet, virker det obligatorisk å avklare hvilke aspekter av cannabiseksponering (f.eks. alder ved initiering, mengde, frekvens og varighet) bestemmer den største risikoen for progresjonen mot psykotiske relaterte lidelser. Men om reduksjoner i prefronto-temporo-limbiske regioner representerer et substrat av selve den psykotiske prosessen eller en direkte konsekvens av cannabiseksponering blant mottakelige personer, er fortsatt et komplekst problem. I denne sammenhengen kan metodene som brukes i studien være nyttige for bedre å karakterisere de nevrobiologiske og kliniske egenskapene til cannabisindusert psykose. Til slutt kan langsgående neuroimaging-studier som tar hensyn til også potensielle forvirrende faktorer, for eksempel cannabisdose, potens, THC / Cannabidiol-forhold, bruksfrekvens, begynnelsens alder, kjent historie med psykose og genetiske polymorfier gi et potensielt grunnlag for å identifisere putative biomarkører som til slutt kan hjelpe klinikere til å oppdage de cannabisbrukerne som er mer sannsynlig å utvikle psykose.
The authors have nothing to disclose.
Ingen.