تقييم آثار الإجهاد على المرونة المعرفية باستخدام نموذج التحول الاستراتيجي الأوبراتي
Summary
أحداث الحياة المجهدة تضعف الوظيفة المعرفية، مما يزيد من خطر الاضطرابات النفسية. يوضح هذا البروتوكول كيف يؤثر الإجهاد على المرونة المعرفية باستخدام نموذج تحويل استراتيجية أوبرالي آلية في فئران سبراغ دولي الذكور والإناث. تتم مناقشة مناطق محددة في الدماغ تقوم عليها سلوكيات معينة، ويتم استكشاف الصلة الترجمية للنتائج.
Abstract
الإجهاد يؤثر على الوظيفة المعرفية. ما إذا كان الإجهاد يعزز أو يضعف الوظيفة المعرفية يعتمد على عدة عوامل، بما في ذلك 1) نوع وكثافة ومدة الإجهاد؛ 2) نوع الوظيفة المعرفية قيد الدراسة؛ و 3) توقيت الإجهاد فيما يتعلق التعلم أو تنفيذ المهمة المعرفية. وعلاوة على ذلك، تم توثيق الاختلافات بين الجنسين بين آثار الإجهاد على الوظائف المعرفية على نطاق واسع. وصف هنا هو التكيف مع نموذج التحول استراتيجية التشغيل الآلي لتقييم كيفية الاختلافات في الإجهاد تؤثر على المرونة المعرفية في الفئران داولي سبراغ الذكور والإناث. على وجه التحديد، يتم استخدام الإجهاد ضبط النفس قبل أو بعد التدريب في هذه المهمة القائمة على الأوبرال لفحص كيفية تأثير الإجهاد على الأداء المعرفي في كلا الجنسين. وقد تم تحديد مناطق معينة من الدماغ المرتبطة بكل مهمة في هذا النموذج الآلي (أي قشرة ما قبل الجبهية الوسطى والقشرة الجبهية المدارية). وهذا يسمح بالتلاعب المستهدف أثناء التجربة أو تقييم جينات وبروتينات معينة في هذه المناطق عند الانتهاء من النموذج. يسمح هذا النموذج أيضا بالكشف عن أنواع مختلفة من أخطاء الأداء التي تحدث بعد الإجهاد ، والتي حدد كل منها الركائز العصبية. كما تم تحديد اختلافات جنسية متميزة في الأخطاء المثابرية بعد نموذج الإجهاد المتكرر لضبط النفس. قد يكشف استخدام هذه التقنيات في نموذج ما قبل السريرية كيف يؤثر الإجهاد على الدماغ ويضعف الإدراك في الاضطرابات النفسية ، مثل اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) واضطراب الاكتئاب الكبير (MDD) ، والتي تظهر اختلافات جنسية ملحوظة في الانتشار.
Introduction
في البشر، يمكن أن تؤدي أحداث الحياة المجهدة إلى إضعاف الوظيفة الإدراكية (أي المرونة المعرفية1)،مما يدل على القدرة على تكييف استراتيجيات المعالجة المعرفية لمواجهة ظروف جديدة في البيئة2. ضعف في الإدراك يعجل ويفاقم العديد من الاضطرابات النفسية, مثل اضطراب ما بعد الصدمة (PTSD) واضطراب الاكتئاب الكبرى (MDD)3,4. هذه الاضطرابات هي ضعف انتشارها في الإناث5،6،7،8، ومع ذلك فإن الأساس البيولوجي لهذا التفاوت لا يزال غير معروف. ويمكن تقييم جوانب الأداء التنفيذي في البشر باستخدام بطاقة ويسكونسن فرز المهمة، وهو دليل على المرونة المعرفية2. ضعف الأداء في هذه المهمة في المرضى الذين يعانون من اضطراب ما بعد الصدمة9 و MDD10، ولكن الأساس العصبي لهذا التغيير لا يمكن فحصه إلا عن طريق تصوير الدماغ11.
وقد أحرز تقدم في فهم كيفية تأثير الإجهاد على الدماغ من خلال استخدام النماذج الحيوانية، ولا سيما القوارض. كما تتأثر المرونة المعرفية في الأمراض المرتبطة بالإجهاد، بل هو النمط الظاهري ذات الصلة بشكل استثنائي لفحص في القوارض. حتى الآن، استخدمت معظم الأدب العصبي الإجهاد نموذج المرونة المعرفية البديلة (يشار إليها أحيانا باسم مهمة الحفر)12،13،14،15. في حين تم فحص هذه المهمة على نطاق واسع ، إلا أنها تتطلب المزيد من الوقت والجهد من قبل المجرب لتدريب القوارض. تكييفها ووصفها هنا هو راسخ الآلي مجموعة التحول بروتوكول16 لتقييم المرونة المعرفية في الفئران الذكور والإناث سبراغ دولي باستخدام نماذج الإجهاد المختلفة17,18. يتطلب الإجراء الحد الأدنى من الرقابة من قبل المجرب ويسمح باختبار فئران متعددة في وقت واحد. وبالإضافة إلى ذلك، وخلافا للإصدارات الأخرى من هذه المهمةالآلية 19،والتكيف مع هذا النموذج يتطلب فقط 3 أيام من التدريب ويتضمن تحليل البيانات المبرمجة كفاءة.
ما إذا كان الإجهاد يعزز أو يضعف الوظيفة المعرفية يعتمد على نوع وكثافة ومدة الإجهاد ، وكذلك توقيت الإجهاد فيما يتعلق بالتعلم أو تنفيذ مهمة معرفية20،21. وهكذا، يتضمن البروتوكول إجراءات الإجهاد قبل وبعد التدريب الأوبراني. كما أنه يدرس النتائج التمثيلية لدراسات الإجهاد. وبالإضافة إلى ذلك، فإن مناطق الدماغ الكامنة وراء جوانب معينة من مجموعة التحول كانت راسخة2،16،22؛ وبالتالي، يصف التقرير أيضا كيفية استهداف وتقييم مناطق معينة من الدماغ أثناء أو بعد إجراءات تحويل الإجهاد والاستراتيجية.
كانت هناك بحوث محدودة على دراسة مباشرة الاختلافات بين الجنسين في المرونة المعرفية18،23. يصف البروتوكول كيفية 1) دمج كل من الفئران الذكور والإناث في النموذج التجريبي ، ثم 2) مسارات دورات استروس قبل وأثناء الإجراءات في ركوب الدراجات بحرية الإناث. وقد أشارت الدراسات السابقة إلى أن الإجهاد قبل التدريب الأوبراني يمكن أن يؤدي إلى عجز خاص بالجنس في المرونة المعرفية لدىالفئران 17. على وجه الخصوص ، تظهر الفئران الإناث اضطرابات في المرونة المعرفية بعد الإجهاد ، في حين تتحسن المرونة المعرفية في الفئران الذكور بعد الإجهاد17. ومن المثير للاهتمام أن السمة الرئيسية للاضطرابات النفسية المرتبطة بالإجهاد، والتي لها معدل إصابة متحيز جنسيا لدى البشر، هي عدم المرونة المعرفية. وتشير هذه النتائج إلى أن الإناث قد يكون أكثر عرضة لهذا النوع من الضعف الإدراكي من الذكور. استخدام هذه التقنيات في النماذج الحيوانية سوف يلقي الضوء على آثار الإجهاد على الدماغ وكيف يضعف الإدراك في الاضطرابات النفسية في البشر.
Protocol
Representative Results
Discussion
يوضح البروتوكول كيفية قياس آثار الإجهاد على الوظائف المعرفية. على وجه التحديد ، يتم استخدام نموذج تحويل استراتيجية أوبرالي معدل في القوارض ، والذي يقيس المرونة المعرفية (على سبيل المثال لمهمة فرز بطاقة ويسكونسن في البشر)1. المرونة المعرفية تدل على القدرة على التكيف مع استرات?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
ويود المؤلفون أن يشكروا هانا زامور وإميلي ساكس وجوش سيرل على مساعدتهم في إنشاء نموذج التحول الاستراتيجي الأوبرالي هذا في مختبر Grafe. كما أنهم يودون أن يشكروا كيفن سنايدر على مساعدته في قانون MATLAB للتحليل.
Materials
| 3 inch glass pipette eye droppers | Amazon | 4306-30-012LC | For vaginal lavage |
| Alcohol Wipes | VWR | 15648-990 | To clean trays in set shifting boxes between rats |
| Biotin-SP-conjugated AffiniPure Donkey Anti-Mouse lgG (H+L), minimal cross reaction to bovine, chicken, goat, guinea pig, hamster, horse, human, rabbit, sheep serum proteins | Jackson ImmunoResearch | 715-065-150 | All other DAB protocol staining materials are standard buffers/DAB and are not specified here, as this is not the main focus of the methods paper |
| C-fos mouse monoclonal primary antibody | AbCam | ab208942 | To stain neural activation in brain areas after set shifting |
| Dustless Food Pellets | Bio Serv | F0021 | For set shifting boxes (dispenser for reward) |
| GraphPad Prism | Used for data analysis | ||
| Leica DM4 B Microscope and associated imaging software | Leica | Lots of different parts for the microscope and work station, for imaging lavage and/or cfos | |
| MatLab | Software; code to help analyze set shifting data, available upon request. | ||
| Med-PC Software Suite | Med Associates | SOF-736 | Software; uses codes to operate operant chambers |
| Operant Chambers | Med PC | MED-008-B2 | Many different parts for the chamber set up and software to work with it; we also wrote a separate code for set shifting, available upon request. |
| Rat Bedding | Envigo | T.7097 | |
| Rat Chow | Envigo | T.2014.15 | |
| Restraint Devices | Bryn Mawr College | Made by our shop | For stress exposure; specifications available upon request. |
| Scribbles 3d fabric paint | Amazon | 54139 | For vaginal lavage |
| Sprague Dawley Rats | Envigo | At least D65 Males and Females | |
| VWR Superfrost Plus Micro Slide | VWR | 48311-703 | For vaginal lavage and/or brain slices/staining for c-fos |
References
- Hurtubise, J. L., Howland, J. G. Effects of stress on behavioral flexibility in rodents. 신경과학. 345, 176-192 (2016).
- Bissonette, G. B., Powell, E. M., Roesch, M. R. Neural structures underlying set-shifting: Roles of medial prefrontal cortex and anterior cingulate cortex. Behavioural Brain Research. 250, 91-101 (2013).
- Vasterling, J. J., Brailey, K., Constans, J. I., Sutker, P. B. Attention and memory dysfunction in posttraumatic stress disorder. Neuropsychology. 12 (1), 125-133 (1998).
- Bangasser, D. A., Kawasumi, Y. Cognitive disruptions in stress-related psychiatric disorders: A role for corticotropin releasing factor (CRF). Hormones and Behavior. 76, 125-135 (2015).
- Nestler, E. J., et al. Neurobiology of depression. Neuron. 34 (1), 13-25 (2002).
- Keane, T. M., Marshall, A. D., Taft, C. T. Posttraumatic stress disorder: etiology, epidemiology, and treatment outcome. Annual Review of Clinical Psychology. 2, 161 (2006).
- Seeman, M. V. Psychopathology in women and men: focus on female hormones. The American Journal of Psychiatry. 154 (12), 1641-1647 (1997).
- Hodes, G. E., Epperson, C. N. Sex Differences in Vulnerability and Resilience to Stress Across the Life Span. Biological Psychiatry. 86 (6), 421-432 (2019).
- Monika, T. -. B., Antoni, F., Piotr, G., Marian, M., Krzysztof, Z. Wisconsin Card Sorting Test in psychological examination of patients with psychiatric disorders. Polski merkuriusz lekarski: organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. 25, 51-52 (2008).
- Merriam, E. P., Thase, M. E., Haas, G. L., Keshavan, M. S., Sweeney, J. A. Prefrontal cortical dysfunction in depression determined by Wisconsin Card Sorting Test performance. The American Journal of Psychiatry. 156 (5), 780-782 (1999).
- Monchi, O., Petrides, M., Petre, V., Worsley, K., Dagher, A. Wisconsin Card Sorting revisited: distinct neural circuits participating in different stages of the task identified by event-related functional magnetic resonance imaging. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience. 21 (19), 7733-7741 (2001).
- Bulin, S. E., Hohl, K. M., Paredes, D., Silva, J. D., Morilak, D. A. Bidirectional optogenetically-induced plasticity of evoked responses in the rat medial prefrontal cortex can impair or enhance cognitive set-shifting. eNeuro. 7 (1), 0363 (2019).
- Chaby, L. E., Karavidha, K., Lisieski, M. J., Perrine, S. A., Liberzon, I. Cognitive Flexibility Training Improves Extinction Retention Memory and Enhances Cortical Dopamine With and Without Traumatic Stress Exposure. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 13, 24 (2019).
- Drozd, R., Rojek-Sito, K., Rygula, R. The trait ‘pessimism’ does not interact with cognitive flexibility but makes rats more vulnerable to stress-induced motivational deficits: Results from the attentional set-shifting task. Behavioural Brain Research. 335, 199-207 (2017).
- Birrell, J. M., Brown, V. J. Medial frontal cortex mediates perceptual attentional set-shifting in the rat. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience. 20 (11), 4320-4324 (2000).
- Floresco, S. B., Block, A. E., Tse, M. T. L. Inactivation of the medial prefrontal cortex of the rat impairs strategy set-shifting, but not reversal learning, using a novel, automated procedure. Behavioural Brain Research. 190 (1), 85-96 (2008).
- Grafe, L. A., Cornfeld, A., Luz, S., Valentino, R., Bhatnagar, S. Orexins Mediate Sex Differences in the Stress Response and in Cognitive Flexibility. Biological Psychiatry. 81 (8), 683-692 (2017).
- Snyder, K. P., Barry, M., Valentino, R. J. Cognitive impact of social stress and coping strategy throughout development. Psychopharmacology. 232 (1), 185-189 (2014).
- Brady, A. M., Floresco, S. B. Operant procedures for assessing behavioral flexibility in rats. Journal of Visualized Experiments. (96), e52387 (2015).
- Sandi, C., Pinelo-Nava, M. T. Stress and Memory: Behavioral Effects and Neurobiological Mechanisms. Neural Plasticity. , 1-20 (2007).
- Shansky, R. M., Lipps, J. Stress-induced cognitive dysfunction: hormone-neurotransmitter interactions in the prefrontal cortex. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 123 (2013).
- Ragozzino, M. E., Detrick, S., Kesner, R. P. Involvement of the prelimbic-infralimbic areas of the rodent prefrontal cortex in behavioral flexibility for place and response learning. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience. 19 (11), 4585-4594 (1999).
- Liston, C., et al. Stress-induced alterations in prefrontal cortical dendritic morphology predict selective impairments in perceptual attentional set-shifting. The Journal of Neuroscience: the Official Journal of the Society for Neuroscience. 26 (30), 7870-7874 (2006).
- Hatch, A., Wiberg, G. S., Balazs, T., Grice, H. C. Long-Term Isolation Stress in Rats. Science. 142 (3591), 507 (1963).
- Grafe, L. A., Cornfeld, A., Luz, S., Valentino, R., Bhatnagar, S. Orexins Mediate Sex Differences in the Stress Response and in Cognitive Flexibility. Biological Psychiatry. 81 (8), 683-692 (2017).
- Lapiz-Bluhm, M. D. S., et al. Behavioural assays to model cognitive and affective dimensions of depression and anxiety in rats. Journal of Neuroendocrinology. 20 (10), 1115-1137 (2008).
- McEwen, B. S. Permanence of brain sex differences and structural plasticity of the adult brain. Proceedings of the National Academy of Sciences. 96 (13), 7128-7130 (1999).
- Manber, R., Armitage, R. Sex, steroids, and sleep: a review. Sleep. 22 (5), 540-555 (1999).
- Sherwin, B. B. Estrogen and Cognitive Functioning in Women. Endocrine Reviews. 24 (2), 133-151 (2003).
- Becker, J. B., et al. Strategies and methods for research on sex differences in brain and behavior. Endocrinology. 146 (4), 1650-1673 (2005).
- Koch, C. E., Leinweber, B., Drengberg, B. C., Blaum, C., Oster, H. Interaction between circadian rhythms and stress. Neurobiology of Stress. 6, 57-67 (2017).
- Warren, B. L., et al. Neurobiological sequelae of witnessing stressful events in adult mice. Biological Psychiatry. 73 (1), 7-14 (2013).
- McAlonan, K., Brown, V. J. Orbital prefrontal cortex mediates reversal learning and not attentional set-shifting in the rat. Behavioural Brain Research. 146 (1-2), 97-103 (2003).
- Schoenbaum, G., Saddoris, M. P., Stalnaker, T. A. Reconciling the roles of orbitofrontal cortex in reversal learning and the encoding of outcome expectancies. Annals of the New York Academy of Sciences. 1121 (1), 320-335 (2007).
- Meunier, M. Effects of orbital frontal and anterior cingulate lesions on object and spatial memory in rhesus monkeys. Neuropsychologia. 35 (7), 999-1015 (1997).
- Zappulla, R. A., Wang, W., Friedrich, V. L., Grabel, J., Nieves, J. CNS activation patterns underlying motor evoked potentials as demonstrated by c-fos immunoreactivity. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 43, 155-169 (1991).
- Schoenenberger, P., Gerosa, D., Oertner, T. G. Temporal Control of Immediate Early Gene Induction by Light. PLoS ONE. 4 (12), 8185 (2009).
- Chase, E. A., Tait, D. S., Brown, V. J. Lesions of the orbital prefrontal cortex impair the formation of attentional set in rats. The European Journal of Neuroscience. 36 (3), 2368-2375 (2012).
- Hancock, P. A., Warm, J. S. A dynamic model of stress and sustained attention. Human Performance in Extreme Environments. 7 (1), 15-28 (2003).
- Johnson, P. L., Molosh, A., Fitz, S. D., Truitt, W. A., Shekhar, A. Orexin, stress, and anxiety/panic states. Progress in Brain Research. 198, 133-161 (2012).
- Leuner, B., Shors, T. J. Stress, anxiety, and dendritic spines: what are the connections. 신경과학. 251, 108-119 (2013).
- Holmes, A., Wellman, C. L. Stress-induced prefrontal reorganization and executive dysfunction in rodents. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 33 (6), 773-783 (2009).
- Placek, K., Dippel, W. C., Jones, S., Brady, A. M. Impairments in set-shifting but not reversal learning in the neonatal ventral hippocampal lesion model of schizophrenia: further evidence for medial prefrontal deficits. Behavioural Brain Research. 256, 405-413 (2013).
- Nikiforuk, A., Popik, P. Long-lasting cognitive deficit induced by stress is alleviated by acute administration of antidepressants. Psychoneuroendocrinology. 36 (1), 28-39 (2011).
- Bondi, C. O., Rodriguez, G., Gould, G. G., Frazer, A., Morilak, D. A. Chronic unpredictable stress induces a cognitive deficit and anxiety-like behavior in rats that is prevented by chronic antidepressant drug treatment. Neuropsychopharmacology. 33 (2), 320-331 (2008).
