Undersöka smärtrelaterat undvikande beteende med hjälp av ett robotarms-nå paradigm
Summary
Undvikande är centralt för kronisk smärtsvårigheter, men ändå saknas lämpliga paradigm för att undersöka smärtrelaterad undvikande. Därför utvecklade vi ett paradigm som gör det möjligt att undersöka hur smärtrelaterat undvikande beteende lärs (förvärv), sprider sig till andra stimuli (generalisering), kan mildras (utrotning) och hur det senare kan återuppstå (spontan återhämtning).
Abstract
Undvikande beteende är en viktig bidragsgivare till övergången från akut smärta till kronisk smärta funktionshinder. Ändå har det saknats ekologiskt giltiga paradigm för att experimentellt undersöka smärtrelaterad undvikande. För att fylla detta gap utvecklade vi ett paradigm (det robotiska arm-nå paradigmet) för att undersöka mekanismerna bakom utvecklingen av smärtrelaterat undvikande beteende. Existerande undvikande paradigm (mestadels i sammanhanget av ångestforskning) har ofta operationaliserat undvikande som en experimenter-instruerad, low-cost svar, ovanpå stimuli som är tillhörande med hot under en Pavlovian skräckkonditionering tillvägagångssätt. Den nuvarande metoden erbjuder däremot ökad ekologisk giltighet när det gäller instrumentellt lärande (förvärv) av undvikande och genom att lägga till en kostnad för undvikandesvaret. I paradigmet utför deltagarna armflytande rörelser från en startpunkt till ett mål med hjälp av en robotarm, och väljer fritt mellan tre olika rörelsebanor för att göra det. Rörelsebanorna skiljer sig åt i sannolikhet för att paras ihop med en smärtsam elektrisk stimulans, och i nödvändig ansträngning när det gäller avvikelse och motstånd. Specifikt kan den smärtsamma stimulansen (delvis) undvikas på bekostnad av att utföra rörelser som kräver ökad ansträngning. Undvikande beteende operationaliseras som maximal avvikelse från den kortaste banan på varje försök. Förutom att förklara hur det nya paradigmet kan hjälpa till att förstå förvärvet av undvikande, beskriver vi anpassningar av robotarmsanpassningsparadigmet för (1) undersöka spridningen av undvikande till andra stimuli (generalisering), (2) modellering av klinisk behandling i labbet (utrotning av undvikande med hjälp av svarsförebyggande), samt (3) modellering återfall och återgång till undvikande efter utrotning (spontan återhämtning). Med tanke på den ökade ekologiska giltigheten och många möjligheter till förlängningar och/eller anpassningar erbjuder det robotiska armfingrningsparadigmet ett lovande verktyg för att underlätta undersökningen av undvikande beteende och för att främja vår förståelse av dess underliggande processer.
Introduction
Undvikande är ett adaptivt svar på smärta som signalerar kroppsligt hot. Men när smärta blir kronisk förlorar smärta och smärtrelaterad undvikande sitt adaptiva syfte. I linje med detta, rädslan-undvikande modellen av kronisksmärta 1,2,3,4,5,6,7,8 posits som felaktiga tolkningar av smärta som katastrofal, utlösande ökningar av rädsla för smärta, vilket motiverar undvikande beteende. Överdriven undvikande kan leda till utveckling och underhåll av kronisk smärta funktionshinder, på grund av fysisk disuse och minskat engagemang i dagliga aktiviteter och ambitioner1,2,3,4,5,9. Dessutom, med tanke på att frånvaron av smärta kan felaktigt tillföras till undvikande snarare än återhämtning, kan en självförsörjande cykel av smärtrelaterad rädsla och undvikande fastställas10.
Trots det senaste intresset för att undvikaångestlitteraturen 11,12, är forskning om undvikande i smärtområdet fortfarande i sin linda. Tidigare ångestforskning, vägledd av den inflytelserika tvåfaktorsteorin13, har i allmänhet antagit rädsla för att driva undvikande. På motsvarande sätt innebär traditionella undvikandeparadigmer12 två experimentella faser, var och en motsvarande en faktor: den första som etablerar rädsla (Pavlovianskkonditionering 14-fas) och den andra att undersöka undvikande (Instrumental15-fasen). Under differentierad pavlovsk konditionering paras en neutral stimulans (konditionerad stimulans, CS +; t.ex. en cirkel) ihop med en i sig aversiv stimulans (okonditionerad stimulans, USA; t.ex. en elektrisk chock), som naturligt ger okonditionerade svar (URs, t.ex. rädsla). En andra kontrollstimulans paras aldrig ihop med USA (CS-; t.ex. en triangel). Efter parningar av CSS med USA kommer CS + att framkalla rädsla i sig (betingade svar, CRs) i USA: s frånvaro. CS- kommer att signalera säkerhet och kommer inte att utlösa CRs. Efteråt, under instrumentell konditionering, lär sig deltagarna att deras egna handlingar (svar, R; t.ex. knapptryck) leder till vissa konsekvenser (resultat; O, t.ex. Om svaret förhindrar ett negativt resultat ökar risken för att svaret återkommer. Detta kallas negativ förstärkning15. Således, i den pavloviska fasen av traditionella undvikande paradigm, deltagarna lär sig först CS-US association. Därefter, i den instrumentella fasen, införs ett experimenter-instruerat undvikande svar (R), avbryta USA om det utförs under CS presentation, upprätta en R-O associering. Således blir CS en diskriminerande stimulans (SD), som anger lämpligt ögonblick för och motiverar prestandan hos den konditionerade R15. Bortsett från vissa experiment som visar instrumentell konditionering avsmärtrapporter 17 och smärtrelaterade ansiktsuttryck18, är undersökningar av de instrumentella inlärningsmekanismerna för smärta i allmänhet begränsade.
Även om standardflyktsparadigmet, beskrivet ovan, har belyser många av de processer som ligger till grund förundvikande,har det också flera begränsningar 5,19. För det första tillåter det inte att man undersöker själva inlärningen, eller förvärvet, av att undvika, eftersom experimenteraren instruerar undvikandesvaret. Att deltagarna fritt väljer mellan flera banor och därför lär sig vilka svar som är smärtsamma /säkra och vilka banor som ska undvikas/inte undvikas, modellerar mer exakt verkligheten, där undvikande framträder som ett naturligt svar på smärta9. För det andra, i traditionella undvikandeparadigmer kommer svaret på att undvika knappar utan kostnad. Men i verkligheten kan undvikande bli extremt kostsamt för individen. Faktum är att högkostnadsflykt särskilt stör den dagliga funktionen5. Till exempel kan undvikande vid kronisk smärta allvarligt begränsa människors sociala och arbetsliv9. För det tredje representerar dikotomösa svar som att trycka på / inte trycka på en knapp inte heller mycket bra det verkliga livet, där olika grader av undvikande förekommer. I följande avsnitt beskriver vi hur det robotiska armfingrandeparadigmet 20 hanterar dessa begränsningar och hur det grundläggande paradigmet kan utvidgas till flera nya forskningsfrågor.
Förvärv av undvikande
I paradigmet använder deltagarna en robotarm för att utföra armfingrande rörelser från en startpunkt till ett mål. Rörelser används som det instrumentella svaret eftersom de liknar noggrant mödosamma, skräckinjagande stimuli. En boll representerar praktiskt taget deltagarnas rörelser på skärmen (figur 1), så att deltagarna kan följa sina egna rörelser i realtid. Under varje försök väljer deltagarna fritt mellan tre rörelsebanor, representerade på skärmen av tre bågar (T1-T3), som skiljer sig från varandra när det gäller hur ansträngningsfulla de är och med sannolikheten att de paras ihop med en smärtsam elektrisk stimulans (dvs. smärtstimulans). Ansträngning manipuleras som avvikelse från kortast möjliga bana och ökat motstånd från robotarmen. Specifikt är roboten programmerad så att motståndet ökar linjärt med avvikelse, vilket innebär att desto fler deltagare avviker, desto mer kraft behöver de utöva på roboten. Dessutom är smärtlindring programmerad så att den kortaste, enklaste banan (T1) alltid paras ihop med smärtstimulansen (100% smärta/ingen avvikelse eller motstånd). En mittbana (T2) är parad med 50% chans att få smärtstimulansen, men mer ansträngning krävs (måttlig avvikelse och motstånd). Den längsta, mest ansträngningsfulla banan (T3) paras aldrig ihop med smärtstimulansen men kräver mest ansträngning för att nå målet (0% smärta / största avvikelse, starkaste motstånd). Undvikande beteende operationaliseras som den maximala avvikelsen från den kortaste banan (T1) per försök, vilket är ett mer kontinuerligt mått på undvikande, än till exempel att trycka på eller inte trycka på en knapp. Dessutom kommer undvikandesvaret på bekostnad av ökade ansträngningar. Dessutom, med tanke på att deltagarna fritt väljer mellan rörelsebanorna och inte uttryckligen informeras om de experimentella R-O (rörelsebanan-smärta) oförutsedda händelser, förvärvas undvikande beteende instrumentellt. Online självuppdelad rädsla för rörelserelaterad smärta och smärtförväntning har samlats in som mått på betingad rädsla mot de olika rörelsebanorna. Smärtförväntning är också ett index över beredskapsmedvetenhet och hotbedömning21. Denna kombination av variabler gör det möjligt att granska samspelet mellan rädsla, hotbedömningar och undvikande beteende. Med hjälp av detta paradigm har vi konsekvent visat experimentellt förvärv av undvikande20,22,23,24.
Generalisering av undvikande
Vi har utvidgat paradigmet för att undersöka generalisering av undvikande23 –en möjlig mekanism som leder till överdriven undvikande. Pavlovian rädsla generalisering hänvisar till spridningen av rädsla till stimuli eller situationer (generalisering stimuli, GSs) som liknar den ursprungliga CS +, med rädsla minskar med minskande likhet med CS + (generalisering gradient)25,26,27,28. Rädsla generalisering minimerar behovet av att lära sig relationer mellan stimuli på nytt, vilket möjliggör snabb upptäckt av nya hot i ständigt föränderliga miljöer25,26,27,28. Överdriven generalisering leder dock till rädsla för säkra stimuli (GSs som liknar CS-), vilket orsakar onödig nöd28,29. I linje med detta visar studier med Pavlovian fear generalization konsekvent att kronisk smärta patienter alltför generalisera smärtrelaterad rädsla30 , 31,32,33,34, medan friska kontroller visar selektiv rädsla generalisering. Men där överdriven rädsla orsakar obehag, kan överdriven undvikande kulminera i funktionell funktionsnedsättning, på grund av undvikande av säkra rörelser och aktiviteter och ökad daglig aktivitetsavkoppling1,2,3,4,9. Trots sin nyckelroll i kronisk smärta funktionshinder, forskning om generalisering av undvikande är knappa. I paradigmet anpassat för att studera generalisering av undvikande förvärvar deltagarna först undvikande, enligt förfarandet som beskrivs ovan20. I en efterföljande generaliseringsfas introduceras tre nya rörelsebanor i avsaknad av smärtstimulansen. Dessa generaliseringsbanor (G1–G3) ligger på samma kontinuum som förvärvsbanorna, som liknar var och en av dessa banor. Specifikt ligger generaliseringsbanan G1 mellan T1 och T2, G2 mellan T2 och T3 och G3 till höger om T3. På detta sätt kan generalisering av undvikande till nya säkra banor undersökas. I en tidigare studie visade vi generalisering av självrapporter, men inte undvikande, eventuellt föreslå olika underliggande processer för smärtrelaterad rädsla- och undvikande generalisering23.
Utrotning av undvikande med förebyggande av insatser
Den primära metoden för behandling av hög rädsla för rörelse vid kronisk muskuloskeletal smärta ärexponeringsbehandling 35– den kliniska motsvarigheten till Pavlovian utrotning36, dvs. minskning av CRs genom upprepad erfarenhet med CS + i avsaknad av US36. Under exponering för kronisk smärta utför patienter fruktade aktiviteter eller rörelser för att disconfirm katastrofala övertygelser och förväntningar på skada34,37. Eftersom dessa övertygelser inte nödvändigtvis rör smärta i sig, utan snarare underliggande patologi, utförs rörelser inte alltid smärtfritt påkliniken 34. Enligt hämmande inlärningsteori38,39, raderar utrotningsinlärning inte det ursprungliga rädslaminnet (t.ex. rörelsebana-smärta); snarare skapar det ett nytt hämmande utrotningsminne (t.ex. rörelsebana-ingen smärta), som konkurrerar med det ursprungliga skräckminnet förhämtning 40,41. Det nya hämmande minnet är mer kontextberoende än det ursprungligaskräckminnet 40, som anser att det släckta rädslaminnet är mottagligt för återväxt (återgång av rädsla)40,41,42. Patienter hindras ofta från att utföra även subtila undvikande beteenden under exponeringsbehandling (utrotning med responsförebyggande, RPE), för att fastställa äkta rädsla utrotning genom att förhindra felaktigttribution av säkerhet för att undvika10,43.
Återvändande av undvikande
Återfall när det gäller återvändande av undvikande är fortfarande vanligt i kliniska populationer, även efter utrotning av rädsla43,44,45,46. Även om flera mekanismer har visat sig resultera i återkomsten av rädsla47, är lite känt om de som rör undvikande22. I detta manuskript beskriver vi specifikt spontan återhämtning, det vill säga återgång till rädsla och undvikande på grund av tidens gång40,47. Det robotiska arm-nå paradigmet har implementerats i ett 2-dagars protokoll för att undersöka återvändande av undvikande. Under dag 1 får deltagarna först förvärvsutbildning i paradigmet, enligt beskrivningen ovan20. I en efterföljande RPE-fas hindras deltagarna från att utföra undvikandesvaret, dvs. Under dag 2, för att testa för spontan återhämtning, är alla banor tillgängliga igen, men i avsaknad av smärta stimuli. Med hjälp av detta paradigm visade vi att en dag efter framgångsrik utrotning återvände undvikande22.
Protocol
Representative Results
Discussion
Med tanke på den nyckelroll som undvikande i kronisk smärtafunktionshinder 1,2,3,4,5, och begränsningarna som traditionella undvikande paradigm19, det finns ett behov av metoder för att undersöka (smärtrelaterade) undvikande beteende. Det robotiska armfingrande paradigmet som presenteras här tar upp ett antal av dessa begränsnin…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Denna forskning stöddes av ett Vidi-anslag från Nederländernas organisation för vetenskaplig forskning (NWO), Nederländerna (anslags-ID 452-17-002) och ett seniort forskningsstipendium för forskningsstiftelsen Flandern (FWO-Vlaanderen), Belgien (bidrags-ID: 12E3717N) beviljat Ann Meulders. Johan Vlaeyens bidrag stöddes av “Asthenes” långsiktiga strukturstöd methusalembidrag från den flamländska regeringen i Belgien.
Författarna vill tacka Jacco Ronner och Richard Benning från Maastricht University, för att de programmerat de experimentella uppgifterna och designat och skapat grafiken för de beskrivna experimenten.
Materials
| 1 computer and computer screen | Intel Corporation | 64-bit Intel Core | Running the experimental script |
| 40 inch LCD screen | Samsung Group | Presenting the experimental script | |
| Blender 2.79 | Blender Foundation | 3D graphics software for programming the graphics of the experiment | |
| C# | Programming language used to program the experimental task | ||
| Conductive gel | Reckitt Benckiser | K-Y Gel | Facilitates conduction from the skin to the stimulation electrodes |
| Constant current stimulator | Digitimer Ltd | DS7A | Generates electrical stimulation |
| HapticMaster | Motekforce Link | Robotic arm | |
| Matlab | MathWorks | For writing scripts for participant randomization schedule, and for extracting maximum deviation from shortest trajectory per trial | |
| Qualtrics | Qualtrics | Web survey tool for psychological questionnaires | |
| Rstudio | Rstudio Inc. | Statistical analyses | |
| Sekusept Plus | Ecolab | Disinfectant solution for cleaning medical instruments | |
| Stimulation electrodes | Digitimer Ltd | Bar stimulating electrode | Two reusable stainless steel disk electrodes; 8mm diameter with 30mm spacing |
| Tablet | AsusTek Computer Inc. | ASUS ZenPad 8.0 | For providing responses to psychological trait questinnaires |
| Triple foot switch | Scythe | USB-3FS-2 | For providing self-report measures on VAS scale |
| Unity 2017 | Unity Technologies | Cross-platform game engine for writing the experimental script including presentations of electrocutaneous stimuli |
References
- Crombez, G., Eccleston, C., Van Damme, S., Vlaeyen, J. W., Karoly, P. Fear-avoidance model of chronic pain: the next generation. The Clinical Journal of Pain. 28 (6), 475-483 (2012).
- Leeuw, M., et al. The fear-avoidance model of musculoskeletal pain: current state of scientific evidence. Journal of Behavioral Medicine. 30 (1), 77-94 (2007).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance model of chronic musculoskeletal pain: 12 years on. Pain. 153 (6), 1144-1147 (2012).
- Vlaeyen, J., Linton, S. Fear-avoidance and its consequences in chronic musculoskeletal pain: a state of the art. Pain. 85 (3), 317-332 (2000).
- Meulders, A. From fear of movement-related pain and avoidance to chronic pain disability: a state-of-the-art review. Current Opinion in Behavioral Sciences. 26, 130-136 (2019).
- Kori, S. H., Miller, R. P., Todd, D. D. Kinesophobia: a new view of chronic pain behavior. Pain Management. (3), 35-43 (1990).
- Lethem, J., Slade, P. D., Troup, J. D., Bentley, G. Outline of a Fear-Avoidance Model of exaggerated pain perception-I. Behaviour Research and Therapy. 21 (4), 401-408 (1983).
- Waddell, G., Newton, M., Henderson, I., Somerville, D., Main, C. J. A Fear-Avoidance Beliefs Questionnaire (FABQ) and the role of fear-avoidance beliefs in chronic low back pain and disability. Pain. 52 (2), 157-168 (1993).
- Volders, S., Boddez, Y., De Peuter, S., Meulders, A., Vlaeyen, J. W. Avoidance behavior in chronic pain research: a cold case revisited. Behaviour Research and Therapy. 64, 31-37 (2015).
- Lovibond, P. F., Mitchell, C. J., Minard, E., Brady, A., Menzies, R. G. Safety behaviours preserve threat beliefs: Protection from extinction of human fear conditioning by an avoidance response. Behaviour Research and Therapy. 47 (8), 716-720 (2009).
- Hofmann, S. G., Hay, A. C. Rethinking avoidance: Toward a balanced approach to avoidance in treating anxiety disorders. Journal of Anxiety Disorders. 55, 14-21 (2018).
- Krypotos, A. M., Effting, M., Kindt, M., Beckers, T. Avoidance learning: a review of theoretical models and recent developments. Frontiers in Behavioral Neuroscience. 9, 189 (2015).
- Mowrer, O. H. Two-factor learning theory: summary and comment. Psychological Review. 58 (5), 350-354 (1951).
- Pavlov, I. P. . Conditioned reflexes: An investigation of the physiological activity of the cerebral cortex. , (1927).
- Skinner, B. F. . Science and human behavior. , (1953).
- Thorndike, E. L. Animal intelligence: An experimental study of the associative processes in animals. The Psychological Review: Monograph Supplements. 2 (4), 109 (1898).
- Linton, S. J., Götestam, K. G. Controlling pain reports through operant conditioning: a laboratory demonstration. Perceptual and Motor Skills. 60 (2), 427-437 (1985).
- Gatzounis, R., Schrooten, M. G., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Operant learning theory in pain and chronic pain rehabilitation. Current Pain and Headache Reports. 16 (2), 117-126 (2012).
- Krypotos, A. M., Vervliet, B., Engelhard, I. M. The validity of human avoidance paradigms. Behaviour Research and Therapy. 111, 99-105 (2018).
- Meulders, A., Franssen, M., Fonteyne, R., Vlaeyen, J. Acquisition and extinction of operant pain-related avoidance behavior using a 3 degrees-of-freedom robotic arm. Pain. 157 (5), (2016).
- Boddez, Y., et al. Rating data are underrated: Validity of US expectancy in human fear conditioning. Journal of Behavior Therapy and Experimental Psychiatry. 44 (2), 201-206 (2013).
- Gatzounis, R., Meulders, A. Once an Avoider Always an Avoider? Return of Pain-Related Avoidance After Extinction With Response Prevention. The Journal of Pain. , (2020).
- Glogan, E., Gatzounis, R., Meulders, M., Meulders, A. Generalization of instrumentally acquired pain-related avoidance to novel but similar movements using a robotic arm-reaching paradigm. Behaviour Research and Therapy. 124, 103525 (2020).
- Meulders, A., Franssen, M., Claes, J. Avoiding Based on Shades of Gray: Generalization of Pain-Related Avoidance Behavior to Novel Contexts. The Journal of Pain. , (2020).
- Kalish, H. I., Marx, M. . Learning: processes. , 207-297 (1969).
- Honig, W. K., Urcuioli, P. J. The legacy of Guttman and Kalish (1956): Twenty-five years of research on stimulus generalization. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 36 (3), 405-445 (1981).
- Ghirlanda, S., Enquist, M. A century of generalization. Animal Behaviour. 66 (1), 15-36 (2003).
- Dymond, S., Dunsmoor, J., Vervliet, B., Roche, B., Hermans, D. Fear generalization in humans: Systematic review and implications for anxiety disorder research. Behavior Therapy. 46 (5), 561-582 (2015).
- Lissek, S., Grillon, C. Overgeneralization of conditioned fear in the anxiety disorders. Zeitschrift für Psychologie/Journal of Psychology. 218 (2), 146-148 (2010).
- Meulders, A., et al. Contingency learning deficits and generalization in chronic unilateral hand pain patients. The Journal of Pain. 15 (10), 1046-1056 (2014).
- Meulders, A., Jans, A., Vlaeyen, J. Differences in pain-related fear acquisition and generalization: an experimental study comparing patients with fibromyalgia and healthy controls. Pain. 156 (1), 108-122 (2015).
- Meulders, A., Meulders, M., Stouten, I., De Bie, J., Vlaeyen, J. W. Extinction of fear generalization: A comparison between fibromyalgia patients and healthy control participants. The Journal of Pain. 18 (1), 79-95 (2017).
- Harvie, D. S., Moseley, G. L., Hillier, S. L., Meulders, A. Classical Conditioning Differences Associated With Chronic Pain: A Systematic Review. The Journal of Pain. 18 (8), 889-898 (2017).
- Meulders, A. Fear in the context of pain: Lessons learned from 100 years of fear conditioning research. Behaviour Research and Therapy. 131, 103635 (2020).
- Vlaeyen, J., Morley, S., Linton, S., Boersma, K., de Jong, J. . Pain-Related Fear: Exposure Based Treatment for Chronic Pain. , (2012).
- Scheveneels, S., Boddez, Y., Vervliet, B., Hermans, D. The validity of laboratory-based treatment research: Bridging the gap between fear extinction and exposure treatment. Behaviour Research and Therapy. 86, 87-94 (2016).
- den Hollander, M., et al. Fear reduction in patients with chronic pain: a learning theory perspective. Expert Review of Neurotherapeutics. 10 (11), 1733-1745 (2010).
- Craske, M. G., et al. Optimizing inhibitory learning during exposure therapy. Behaviour Research Therapy. 46 (1), 5-27 (2008).
- Quirk, G. J., Mueller, D. Neural mechanisms of extinction learning and retrieval. Neuropsychopharmacology: An Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. 33 (1), 56-72 (2008).
- Bouton, M. Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological Psychiatry. 52 (10), 976-986 (2002).
- Bouton, M. E., Winterbauer, N. E., Todd, T. P. Relapse processes after the extinction of instrumental learning: renewal, resurgence, and reacquisition. Behavioural processes. 90 (1), 130-141 (2012).
- Haaker, J., Golkar, A., Hermans, D., Lonsdorf, T. B. A review on human reinstatement studies: an overview and methodological challenges. Learning & Memory. 21 (9), 424-440 (2014).
- Mineka, S. The role of fear in theories of avoidance learning, flooding, and extinction. Psychological Bulletin. 86 (5), 985-1010 (1979).
- Bravo-Rivera, C., Roman-Ortiz, C., Montesinos-Cartagena, M., Quirk, G. J. Persistent active avoidance correlates with activity in prelimbic cortex and ventral striatum. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 184 (2015).
- Vervliet, B., Indekeu, E. Low-cost avoidance behaviors are resistant to fear extinction in humans. Frontiers In Behavioral Neuroscience. 9, 351 (2015).
- Solomon, R. L., Kamin, L. J., Wynne, L. C. Traumatic avoidance learning: the outcomes of several extinction procedures with dogs. The Journal of Abnormal and Social Psychology. 48 (2), 291-302 (1953).
- Bouton, M. E., Swartzentruber, D. Sources of relapse after extinction in Pavlovian and instrumental learning. Clinical Psychology Review. 11 (2), 123-140 (1991).
- Davis, J., Bitterman, M. E. Differential reinforcement of other behavior (DRO): a yoked-control comparison. Journal of the Experimental Analysis of Behavior. 15 (2), 237-241 (1971).
- Bouton, M. E., Todd, T. P. A fundamental role for context in instrumental learning and extinction. Behavioural Processes. 104, 13-19 (2014).
- Bouton, M. E., Todd, T. P., Leon, S. P. Contextual control of discriminated operant behavior. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 40 (1), 92-105 (2014).
- Pittig, A., Wong, A. H. K., Glück, V. M., Boschet, J. M. Avoidance and its bi-directional relationship with conditioned fear: Mechanisms, moderators, and clinical implications. Behaviour Research and Therapy. 126, 103550 (2020).
- Pittig, A., Dehler, J. Same fear responses, less avoidance: Rewards competing with aversive outcomes do not buffer fear acquisition, but attenuate avoidance to accelerate subsequent fear extinction. Behaviour Research and Therapy. 112, 1-11 (2019).
- Van Damme, S., Van Ryckeghem, D. M., Wyffels, F., Van Hulle, L., Crombez, G. No pain no gain? Pursuing a competing goal inhibits avoidance behavior. Pain. 153 (4), 800-804 (2012).
- Langley, P., et al. The impact of pain on labor force participation, absenteeism and presenteeism in the European Union. Journal of Medical Economics. 13 (4), 662-672 (2010).
- Breivik, H., Collett, B., Ventafridda, V., Cohen, R., Gallacher, D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. European Journal of Pain. 10 (4), 287-333 (2006).
- Claes, N., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. Pain-avoidance versus reward-seeking: an experimental investigation. Pain. 156 (8), 1449-1457 (2015).
- Claes, N., Karos, K., Meulders, A., Crombez, G., Vlaeyen, J. W. S. Competing goals attenuate avoidance behavior in the context of pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1120-1129 (2014).
- Soeter, M., Kindt, M. Dissociating response systems: erasing fear from memory. Neurobiology of Learning and Memory. 94 (1), 30-41 (2010).
- LeDoux, J., Daw, N. D. Surviving threats: neural circuit and computational implications of a new taxonomy of defensive behaviour. Nature Reviews Neuroscience. 19 (5), 269-282 (2018).
- Glogan, E., van Vliet, C., Roelandt, R., Meulders, A. Generalization and extinction of concept-based pain-related fear. The Journal of Pain. 20 (3), 325-338 (2019).
- Meulders, A., Vandael, K., Vlaeyen, J. W. Generalization of Pain-Related Fear Based on Conceptual Knowledge. Behavior Therapy. 48 (3), 295-310 (2017).
- Bolles, R. C. Species-specific defense reactions and avoidance learning. Psychological Review. 77 (1), 32-48 (1970).
- Shook, N. J., Thomas, R., Ford, C. G. Testing the relation between disgust and general avoidance behavior. Personality and Individual Differences. 150, 109457 (2019).
- McCambridge, S. A., Consedine, N. S. For whom the bell tolls: Experimentally-manipulated disgust and embarrassment may cause anticipated sexual healthcare avoidance among some people. Emotion. 14 (2), 407-415 (2014).
- Lipp, O. V., Sheridan, J., Siddle, D. A. Human blink startle during aversive and nonaversive Pavlovian conditioning. The Journal of Experimental Psychology: Animal Learning and Cognition. 20 (4), 380-389 (1994).
- van Well, S., Visser, R. M., Scholte, H. S., Kindt, M. Neural substrates of individual differences in human fear learning: evidence from concurrent fMRI, fear-potentiated startle, and US-expectancy data. Cognitive, Affective, & Behavioral Neuroscience. 12 (3), 499-512 (2012).
- Davidson, R. J., Jackson, D. C., Larson, C. L. . Handbook of psychophysiology, 2nd ed. , 27-52 (2000).
- Benedek, M., Kaernbach, C. A continuous measure of phasic electrodermal activity. Journal of Neuroscience Methods. 190 (1), 80-91 (2010).
- Leknes, S., Lee, M., Berna, C., Andersson, J., Tracey, I. Relief as a reward: hedonic and neural responses to safety from pain. PloS One. 6 (4), 17870 (2011).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Leknes, S., et al. The importance of context: When relative relief renders pain pleasant. PAIN. 154 (3), 402-410 (2013).
- Vervliet, B., Lange, I., Milad, M. R. Temporal dynamics of relief in avoidance conditioning and fear extinction: Experimental validation and clinical relevance. Behaviour Research and Therapy. 96, 66-78 (2017).
- Deutsch, R., Smith, K. J. M., Kordts-Freudinger, R., Reichardt, R. How absent negativity relates to affect and motivation: an integrative relief model. Frontiers in Psychology. 6 (152), (2015).
- Vlemincx, E., et al. Why do you sigh? Sigh rate during induced stress and relief. Psychophysiology. 46 (5), 1005-1013 (2009).
- Kreibig, S. D. Autonomic nervous system activity in emotion: A review. Biological Psychology. 84 (3), 394-421 (2010).
- Pappens, M., Smets, E., Vansteenwegen, D., Van Den Bergh, O., Van Diest, I. Learning to fear suffocation: a new paradigm for interoceptive fear conditioning. Psychophysiology. 49 (6), 821-828 (2012).
- de Man, J., Stassen, N., Poppe, R., Meyer, J. J., Veltkamp, R., Dastani, M. Analyzing fear using single sensor EEG device. International Conference on Intelligent Technologies for Interactive Entertainment. , 86-96 (2016).
- Meulders, A., Vandebroek, N., Vervliet, B., Vlaeyen, J. W. S. Generalization Gradients in Cued and Contextual Pain-Related Fear: An Experimental Study in Healthy Participants. Frontiers in Human Neuroscience. 7, 345 (2013).
- Meulders, A., Vansteenwegen, D., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition of fear of movement-related pain and associative learning: a novel pain-relevant human fear conditioning paradigm. Pain. 152 (11), 2460-2469 (2011).
- Meulders, A., Vlaeyen, J. W. S. The acquisition and generalization of cued and contextual pain-related fear: an experimental study using a voluntary movement paradigm. Pain. 154 (2), 272-282 (2013).
- Moore, D. J., Keogh, E., Crombez, G., Eccleston, C. Methods for studying naturally occurring human pain and their analogues. Pain. 154 (2), 190-199 (2013).
- Lewis, T. Pain in muscular ischemia: its relation to anginal pain. Archives of Internal Medicine. 49 (5), 713-727 (1932).
- Niederstrasser, N. G., et al. Pain catastrophizing and fear of pain predict the experience of pain in body parts not targeted by a delayed-onset muscle soreness procedure. The Journal of Pain. 16 (11), 1065-1076 (2015).
- Niederstrasser, N. G., et al. An experimental approach to examining psychological contributions to multisite musculoskeletal pain. The Journal of Pain. 15 (11), 1156-1165 (2014).
