Новая система ингаляционных масок для доставки высоких концентраций газа оксида азота у спонтанно дышащих субъектов
Summary
Это простое и легко адаптируемое системное устройство для вдыхания высокой концентрации оксида азота (NO) не требует механических вентиляторов, положительного давления или высоких газовых потоков. Стандартные медицинские расходные материалы и плотно прилегающая маска используются для безопасной доставки ГАЗА NO к спонтанно дышащим субъектам.
Abstract
Оксид азота (NO) вводится в виде газа для ингаляции, чтобы вызвать селективную легочную вазодилатацию. Это безопасная терапия с небольшими потенциальными рисками, даже если ее назначать в высокой концентрации. Вдыхаемый газ NO обычно используется для увеличения системной оксигенации при различных заболеваниях. Введение высоких концентраций NO также оказывает вирулицидное действие in vitro. Благодаря благоприятным фармакодинамическим профилям и профилям безопасности, знакомству с его использованием поставщиками интенсивной терапии и потенциалу прямого вирулицидного эффекта, NO клинически используется у пациентов с коронавирусной болезнью-2019 (COVID-19). Тем не менее, в настоящее время нет устройства для легкого введения ингаляционного NO в концентрациях выше 80 частей на миллион (ppm) при различных фракциях вдыхаемого кислорода без необходимости в специальном, тяжелом и дорогостоящем оборудовании. Разработка надежного, безопасного, недорогого, легкого и без вентилятора решения имеет решающее значение, особенно для раннего лечения неинтубированных пациентов за пределами отделения интенсивной терапии (ОИТ) и в сценарии с ограниченными ресурсами. Для преодоления такого барьера была разработана простая система неинвазивного введения газа NO до 250 ppm с использованием стандартных расходных материалов и камеры для очистки. Метод доказал свою безопасность и надежность при обеспечении заданной концентрации NO при ограничении уровней диоксида азота. Эта статья направлена на то, чтобы предоставить клиницистам и исследователям необходимую информацию о том, как собрать или адаптировать такую систему для исследовательских целей или клинического использования при COVID-19 или других заболеваниях, при которых введение NO может быть полезным.
Introduction
Ингаляционная терапия NO регулярно используется в качестве спасительного лечения в нескольких клинических условиях1,2,3. В дополнение к его хорошо известному легочному сосудорасширяющей эффекту4,NO проявляет широкий антимикробный эффект против бактерий5,вирусов6и грибков7,особенно при введении в высоких концентрациях (>100 ppm). 8 Во время вспышки тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в 2003 году NO показал мощную противовирусную активность in vitro и продемонстрировал терапевтическую эффективность у пациентов, инфицированных SARS-коронавирусом (SARS-CoV)9,10. Штамм 2003 года структурно похож на SARS-Cov-2, патоген, ответственный за текущую пандемию коронавирусной болезни-2019 (COVID-19)11. Три рандомизированных контролируемых клинических испытания продолжаются у пациентов с COVID-19 для определения потенциальных преимуществ дыхания высокой концентрацией газа NO для улучшения результатов12,13,14. В четвертом продолжающемся исследовании профилактическое вдыхание высоких концентраций NO исследуется в качестве профилактической меры против развития COVID-19 у медицинских работников, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2-положительных пациентов15.
Разработка эффективного и безопасного лечения COVID-19 является приоритетом для медицинского и научного сообществ. Для исследования введения газа NO в дозах > 80 ppm у неинтубированных пациентов и добровольных медицинских работников стала очевидной необходимость разработки безопасной и надежной неинвазивной системы. Этот метод направлен на введение высоких концентраций NO при различных фракциях вдыхаемого кислорода (FiO2)спонтанно дышащим субъектам. Методология, описанная здесь, в настоящее время используется в исследовательских целях у спонтанно дышащих пациентов с COVID-19 в Массачусетской больнице общего профиля (MGH)16,17. Следуя руководящим принципам комитета по этике исследований человека MGH, предлагаемая система в настоящее время используется для проведения серии рандомизированных контролируемых испытаний для изучения следующих эффектов высоких концентраций газа NO. Во-первых, эффект 160 ppm NO газа изучается у неинтубированных субъектов с легкой и умеренной формой COVID-19, поступивших либо в отделение неотложной помощи (IRB Protocol #2020P001036)14, либо в качестве стационарных пациентов (IRB Protocol #2020P000786)18. Во-вторых, изучается роль высоких доз НО в предотвращении инфекции SARS-CoV-2 и развития симптомов COVID-19 у медицинских работников, регулярно подвергающихся воздействию SARS-CoV-2-положительных пациентов (протокол IRB No 2020P000831)19.
Это простое устройство может быть собрано со стандартными расходными материалами, обычно используемыми для респираторной терапии. Предлагаемый аппарат предназначен для неинвазивной доставки смеси no gas, медицинского воздуха и кислорода (O2). Вдыхание диоксида азота (NO2)сведено к минимуму для снижения риска токсичности для дыхательных путей. Текущий порог безопасности NO2, установленный Американской конференцией правительственных промышленных гигиенистов, составляет 3 ppm при среднем значении 8-часового времени, а 5 ppm – это предел краткосрочного воздействия. И наоборот, Национальный институт безопасности и гигиены труда рекомендует 1 ppm в качестве краткосрочного предела воздействия20. Учитывая растущий интерес к высокодозной газовой терапии NO, в настоящем докладе приводится необходимое описание этого нового устройства. В нем объясняется, как собрать его компоненты для обеспечения высокой концентрации NO для исследовательских целей.
Protocol
Representative Results
Discussion
Учитывая растущий интерес к газовой терапии NO для неинтубированных пациентов, в том числе с COVID-198,в настоящем докладе описывается новое пользовательское устройство и способы сборки его компонентов для доставки NO в концентрациях до 250 ppm. Предлагаемая система построена из н…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Это исследование было поддержано кафедрой эндаумента Реджинальда Дженни в Гарвардской медицинской школе для L.B., L.B. Sundry Funds в MGH и лабораторными фондами Центра анестезии для исследований интенсивной терапии отделения анестезии, интенсивной терапии и медицины боли в MGH.
Materials
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- . Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020)
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- . Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020)
- . NO prevention of COVID-19 for healthcare providers Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020)
- . 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020)
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide – Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide. British Journal of Pharmacology. 176 (2), 246-255 (2019).
- INO Therapeutics. INOMAX – nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA) Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013)
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J. Clinical applications of nitric oxide. Chest. 110 (2), 506-524 (1996).
- . Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020)
