Kendiliğinden Solunan Deneklerde Yüksek Konsantrasyonlarda Nitrik Oksit Gazı Sağlamak için Yeni Bir Soluma Maske Sistemi
Summary
Yüksek konsantrasyonlu nitrik oksit (NO) gazının solunması için bu basit ve yüksek oranda uyarlanabilir sistem cihazı mekanik ventilatörler, pozitif basınç veya yüksek gaz akışları gerektirmez. Standart tıbbi sarf malzemeleri ve rahat oturan bir maske, kendiliğinden nefes alan deneklere güvenli bir şekilde GAZ VERMEYİn.
Abstract
Nitrik Oksit (NO), seçici pulmoner vazodilasyonu indük etmek için solunması için gaz olarak uygulanır. Yüksek konsantrasyonda uygulansa bile birkaç potansiyel risk içeren güvenli bir tedavidir. Solundu NO gazı, farklı hastalık koşullarında sistemik oksijenasyonu artırmak için rutin olarak kullanılır. Yüksek konsantrasyonlarda NO uygulaması da in vitro virükidal bir etki uygular. Olumlu farmakodinamik ve güvenlik profilleri, kritik bakım sağlayıcıları tarafından kullanımındaki aşinalığı ve doğrudan virükidal etki potansiyeli nedeniyle, NO klinik olarak koronavirüs hastalığı-2019 (COVID-19) hastalarında kullanılmaktadır. Bununla birlikte, özel, ağır ve maliyetli ekipmana gerek kalmadan, çeşitli ilham verici oksijen fraksiyonlarında milyonda 80 parçadan (ppm) daha yüksek konsantrasyonlarda inhale NO’ları kolayca uygulayabilecek hiçbir cihaz mevcut değildir. Güvenilir, güvenli, ucuz, hafif ve ventilatörsüz bir çözümün geliştirilmesi, özellikle yoğun bakım ünitesi (yoğun bakım) dışında ve sınırlı kaynak senaryosunda entübe olmayan hastaların erken tedavisi için çok önemlidir. Böyle bir engeli aşmak için, standart sarf malzemeleri ve bir atma odası kullanılarak 250 ppm’e kadar invaziv olmayan NO gaz uygulaması için basit bir sistem geliştirilmiştir. Yöntem, azot dioksit seviyelerini sınırlarken belirli bir NO konsantrasyonu sağlamada güvenli ve güvenilir olduğu kanıtlanmıştır. Bu makale, klinisyenlere ve araştırmacılara, covid-19 veya diğer hastalıklarda araştırma amacıyla veya klinik kullanım için böyle bir sistemin nasıl monte edilebileceği veya uyarlanabileceği hakkında gerekli bilgileri sağlamayı amaçlamaktadır.
Introduction
NO inhalasyon tedavisi düzenli olarak çeşitli klinik ortamlarda hayat kurtarıcı bir tedavi olarak kullanılır1,2,3. İyi bilinen pulmoner vazodilatör etkisine ek olarak4, NO bakteri5,virüsler 6 vemantarlarakarşı geniş bir antimikrobiyal etki görüntüler7, özellikle yüksek konsantrasyonlarda uygulanırsa (>100 ppm). 8 2003 Şiddetli Akut Solunum Sendromu (SARS) salgını sırasında, NO güçlü antiviral aktivite in vitro gösterdi ve SARS-Coronavirus (SARS-CoV) ile enfekte hastalarda terapötik etkinlik gösterdi9,10. 2003 suşu yapısal olarak mevcut Koronavirüs Hastalığı-2019 (COVID-19) pandemisi11’densorumlu patojen olan SARS-Cov-2’ye benzer. COVID-19’lu hastalarda, sonuçları iyileştirmek için yüksek konsantrasyonlu NO gazı solumanın potansiyel faydalarını belirlemek için üç randomize kontrollü klinik çalışma devam etmektedir12,13,14. Devam eden dördüncü bir çalışmada, SARS-CoV-2 pozitif hastalara maruz kalan sağlık hizmeti sağlayıcılarında COVID-19 gelişimine karşı önleyici bir önlem olarak yüksek konsantrasyonlarda NO’nun profilaktik inhalasyonu araştırılmaktadır15.
COVID-19 için etkili ve güvenli bir tedavinin geliştirilmesi, sağlık ve bilim toplulukları için bir önceliktir. Entübe olmayan hastalarda ve gönüllü sağlık çalışanlarında 80 ppm’> dozlarda NO gazının yönetimini araştırmak için güvenli ve güvenilir bir invaziv olmayan sistem geliştirme ihtiyacı ortaya çıktı. Bu teknik, kendiliğinden nefes alan deneklere ilham verilen oksijenin (FiO2)farklı fraksiyonlarında yüksek NO konsantrasyonları uygulamayı amaçlamaktadır. Burada açıklanan metodoloji şu anda Massachusetts General Hospital (MGH) 16,17’dekendiliğinden nefes alanCOVID-19hastalarında araştırma amacıyla diriltmektedir. MGH’nin insan araştırma etik komitesinin yönergelerini izleyerek, önerilen sistem şu anda yüksek konsantrasyonlarda NO gazının aşağıdaki etkilerini incelemek için bir dizi randomize kontrollü çalışma yapmak için sunulamaktadır. İlk olarak, 160 ppm NO gazının etkisi, Acil Servis (IRB Protokol #2020P001036)14 veya yatan hastalar olarak kabul edilen hafif-orta derecede COVID-19’a sahip entübe olmayan deneklerde incelenmektedir (IRB Protokolü #2020P000786)18. İkincisi, SARS-CoV-2 enfeksiyonunu ve SARS-CoV-2 pozitif hastalara rutin olarak maruz kalan sağlık hizmeti sağlayıcılarında COVID-19 semptomlarının gelişmesini önlemek için yüksek doz NO’nun rolü incelenmektedir (IRB Protokolü # 2020P000831)19.
Bu basit cihaz, solunum tedavisi için rutin olarak kullanılan standart sarf malzemeleri ile monte edilebilir. Önerilen cihaz, invaziv olmayan bir şekilde NO gazı, tıbbi hava ve oksijen karışımı (O2)sunmak için tasarlanmıştır. Azot dioksit (NO2)solunması, hava yolu toksisitesi riskini azaltmak için en aza indirilir. Amerikan Hükümet Endüstriyel Hijyenistler Konferansı tarafından belirlenen mevcut NO2 güvenlik eşiği, 8-h zaman ağırlıklı ortalamanın 3 ppm üzerindedir ve 5 ppm kısa süreli maruz kalma sınırıdır. Tersine, Ulusal İş Güvenliği ve Sağlığı Enstitüsü kısa süreli maruz kalma sınırı olarak 1 ppm önermektedir20. Yüksek doz NO gaz tedavisine artan ilgi göz önüne alındığında, mevcut rapor bu yeni cihazın gerekli tanımını sunmaktadır. Araştırma amacıyla yüksek konsantrasyonda NO sunmak için bileşenlerinin nasıl birleştirilerek birleştirilmelerinin nasıl sağlanmıştır.
Protocol
Representative Results
Discussion
COVID-198olanlar da dahil olmak üzere entübe olmayan hastalar için NO gaz tedavisine artan ilgi göz önüne alındığında, mevcut rapor yeni bir özel cihazı ve 250 ppm’e kadar yüksek konsantrasyonlarda NO sunmak için bileşenlerinin nasıl birleştirileceğini açıklar. Önerilen sistem ucuz sarf malzemelerinden inşa edilir ve kendiliğinden nefes alan hastalarda tekrarlanabilir bir NO gazı konsantrasyonu sağlar. Montaj ve kullanım kolaylığı, başka bir yerde yayınlanan güvenli…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Bu çalışma Harvard Tıp Fakültesi’ndeki Reginald Jenney Endowment Kürsüsü tarafından L.B.’ye, MGH’deki L.B. Sundry Funds tarafından ve MGH’deki Anestezi, Kritik Bakım ve Ağrı Tıbbı Bölümü’nün Anestezi Kritik Bakım Araştırmaları Için Anestezi Merkezi’nin laboratuvar fonları tarafından desteklenmiştir.
Materials
| 90° ventilator elbow connector without ports 22 mm ID x 22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1641 | |
| Aerosol tee connector: horizontal ports 22 mm OD, vertical port 11 mm ID/22 mm OD | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1077 | |
| Flexible patient connector for endotracheal or tracheostomy tube (15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID, length 5 cm to 6.5 cm) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 3215 | |
| High-efficiency particulate air (highly hydrophobic bacterial/viral filter, HEPA class 13) filter (22 mm ID/15 mm OD x 22 mm OD/15 mm ID connector) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 28012 | |
| Latex-free 3-L breathing reservoir bag | CareFusion, Yorba Linda, CA, USA | 5063NL | |
| Nitric Oxide tank 800 ppm medical-grade (size AQ aluminum cylinders containing 2239 L at STP of 800 ppm NO gas balanced with nitrogen, volume 2197 L) | Praxair, Bethlehem PA, USA | MM NO800NI-AQ | |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards female end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1664 | N=2 inspiratory limb (upward arrow) |
| One-way valve 22 mm male/female (arrow pointing towards male end) | Teleflex, Wayne, PA, USA | 1665 | N=1 expiratory limb (downward arrow) |
| Rad-57 Handheld Pulse Oximeter with Rainbow SET Technology | Masimo Corporation, Irvine, CA, USA | 3736 | Including SpMet Option |
| Scavenger (ID = 60 mm, internal length = 53 mm, volume = 150 mL) containing 100 g of calcium hydroxide | Spherasorb, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK | ||
| Silicon rubber flexible connectors 22 mm F x 22 mm F | Tri-anim Health Services, Dublin, OH, USA | 301-9000 | |
| Snug-fit standard face mask of appropriate size | |||
| Star Lumen standard medical grade vynil oxygen tubing with universal connectors | Teleflex, Morrisville, NC, USA | 1115 | Variable length according to distance from source of gas. 2.1 m length used in protocol |
| Straight connector with a 7.6 mm sampling port (15 mm OD x 15 mm ID/22 mm OD) | Mallinckrodt, Bedminster, NJ, USA | 502041 | |
| Two-step adapter (15 mm to 22 mm) | Airlife Auburndale, FL, USA | 1824 | |
| Y-piece connector with 7.6 mm ports (22 mm to 22 mm and 15 F) | Vyaire Medical Inc., Mettawa, IL, USA | 1831 |
References
- Roberts, I. D., Fineman, J. F., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pneumologie. 52 (4), 239 (1998).
- Rossaint, R., et al. Inhaled nitric oxide for the adult respiratory distress syndrome. New England Journal of Medicine. 328 (6), 399-405 (1993).
- Robinson, J. N., Banerjee, R., Landzberg, M. J., Thiet, M. P. Inhaled nitric oxide therapy in pregnancy complicated by pulmonary hypertension. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 180 (4), 1045-1046 (1999).
- Ichinose, F., Roberts, J. D., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: current uses and therapeutic potential. Circulation. 109 (25), 3106-3111 (2004).
- Miller, C. C., et al. Inhaled nitric oxide decreases the bacterial load in a rat model of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. Journal of Cystic Fibrosis. 12 (6), 817-820 (2013).
- Åkerström, S., Gunalan, V., Keng, C. T., Tan, Y. J., Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology. 395 (1), 1-9 (2009).
- Deppisch, C., et al. Gaseous nitric oxide to treat antibiotic resistant bacterial and fungal lung infections in patients with cystic fibrosis: a phase I clinical study. Infection. 44 (4), 513-520 (2016).
- Alvarez, R. A., Berra, L., Gladwin, M. T. Home nitric oxide therapy for COVID-19. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 202 (1), 16-20 (2020).
- Chen, L., et al. Inhalation of nitric oxide in the treatment of severe acute respiratory syndrome: A rescue trial in Beijing. Clinical Infectious Diseases. 39 (10), 1531-1535 (2004).
- Keyaerts, E., et al. Inhibition of SARS-coronavirus infection in vitro by S-nitroso-N- acetylpenicillamine, a nitric oxide donor compound. International Journal of Infectious Diseases. 8 (4), 223-226 (2004).
- Rossi, G. A., Sacco, O., Mancino, E., Cristiani, L., Midulla, F. Differences and similarities between SARS-CoV and SARS-CoV-2: spike receptor-binding domain recognition and host cell infection with support of cellular serine proteases. Infection. 48 (5), 665-669 (2020).
- Berra, L., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- Lei, C., et al. Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19. medRxiv. , (2020).
- . Nitric oxide inhalation therapy for COVID-19 infections in the ED Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338828 (2020)
- Gianni, S., et al. Nitric oxide gas inhalation to prevent COVID-2019 in healthcare providers. medRxiv. , (2020).
- Safaee Fakhr, B., et al. High concentrations of nitric oxide inhalation therapy in pregnant patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Obstetrics & Gynecology. , (2020).
- Gianni, S., et al. Ideation and assessment of a nitric oxide delivery system for spontaneously breathing subjects. Nitric Oxide. 104-105, 29-35 (2020).
- . Nitric oxide gas inhalation therapy for mild/moderate COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305457 (2020)
- . NO prevention of COVID-19 for healthcare providers Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04312243?term=Berra&draw=2&rank=7 (2020)
- . 1988 OSHA PEL Project-Nitrogen Dioxide|NIOSH|CDC Available from: https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html (2020)
- Yu, B., Zapol, W. M., Berra, L. Electrically generated nitric oxide from air: a safe and economical treatment for pulmonary hypertension. Intensive Care Medicine. 45 (11), 1612-1614 (2019).
- Yu, B., Muenster, S., Blaesi, A. H., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Producing nitric oxide by pulsed electrical discharge in air for portable inhalation therapy. Science Translational Medicine. 7 (294), (2015).
- Lovich, M. A., et al. Generation of purified nitric oxide from liquid N2O4 for the treatment of pulmonary hypertension in hypoxemic swine. Nitric Oxide – Biology and Chemistry. 37 (1), 66-72 (2014).
- Cortazzo, J. A., Lichtman, A. D. Methemoglobinemia: A review and recommendations for management. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 28 (4), 1043-1047 (2014).
- Christenson, J., et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 161 (5), 1443-1449 (2000).
- Yu, B., Ichinose, F., Bloch, D. B., Zapol, W. M. Inhaled nitric oxide. British Journal of Pharmacology. 176 (2), 246-255 (2019).
- INO Therapeutics. INOMAX – nitric oxide gas. Food and Drug Administration (FDA) Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/020845s014lbl.pdf (2013)
- Klinger, J. R., et al. Therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 155 (3), 565-586 (2019).
- Cornfield, D. N., Milla, C. E., Haddad, I. Y., Barbato, J. E., Park, S. J. Safety of inhaled nitric oxide after lung transplantation. Journal of Heart and Lung Transplantation. 22 (8), 903-907 (2003).
- Bhorade, S., et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 159 (2), 571-579 (1999).
- Mizutani, T., Layon, A. J. Clinical applications of nitric oxide. Chest. 110 (2), 506-524 (1996).
- . Nitric oxide gas inhalation in Severe Acute Respiratory Syndrome in COVID-19 Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04306393 (2020)
