Udformning af klumpede parametre og finite elementer af hjertesvigt med bevaret udslyngningsfraktion

Summary

Dette arbejde introducerer to beregningsmæssige modeller af hjertesvigt med bevaret udslyngning fraktion baseret på en klumpet-parameter tilgang og finite element analyse. Disse modeller bruges til at evaluere ændringerne i hæmodynamikken i venstre ventrikel og relaterede vaskulatur induceret af tryk overbelastning og formindsket ventrikulær overholdelse.

Abstract

Videnskabelige bestræbelser inden for beregningsmæssige modellering af hjerte-kar-sygdomme har i vid udstrækning fokuseret på hjertesvigt med reduceret udslyngning fraktion (HFrEF), stort set med udsigt over hjertesvigt med bevaret udslyngning fraktion (HFpEF), som for nylig er blevet en dominerende form for hjertesvigt på verdensplan. Motiveret af manglen på HFpEF i silico repræsentationer, to forskellige beregningsmæssige modeller er præsenteret i dette papir for at simulere hæmodynamik af HFpEF som følge af venstre ventrikeltryk overbelastning. For det første blev en objektorienteret engangsparametermodel udviklet ved hjælp af en numerisk problemløser. Denne model er baseret på et nuldimensionelt (0D) Windkessel-lignende netværk, som afhænger af de geometriske og mekaniske egenskaber ved de konstituerende elementer og giver fordelen ved lave beregningsomkostninger. For det andet blev en FEA-softwarepakke (Finite Element Analysis) brugt til implementering af en flerdimensional simulering. FEA-modellen kombinerer tredimensionelle (3D) multifysikmodeller af den elektromekaniske hjerterespons, strukturelle deformationer og væskehulrumsbaseret hæmodynamik og bruger en forenklet klumpet parametermodel til at definere flowudvekslingsprofilerne blandt forskellige væskehulrum. Gennem hver tilgang blev både de akutte og kroniske hæmodynamiske ændringer i venstre ventrikel og proksimale vaskulatur som følge af trykoverbelastning med succes simuleret. Specifikt blev trykoverbelastning modelleret ved at reducere åbningsområdet for aortaklappen, mens kronisk ombygning blev simuleret ved at reducere overholdelsen af venstre ventrikelvæg. I overensstemmelse med HFpEF’s videnskabelige og kliniske litteratur viser resultaterne fra begge modeller (i) en akut højde af transaortisk trykgradient mellem venstre ventrikel og aorta og en reduktion i slagtilfældevolumen og (ii) et kronisk fald i det end-diastoliske venstre ventrikulære volumen, der indikerer diastolisk dysfunktion. Endelig viser FEA-modellen, at stress i HFpEF myocardium er bemærkelsesværdigt højere end i det sunde hjertevæv gennem hele hjertecyklussen.

Introduction

Hjertesvigt er en førende dødsårsag på verdensplan, som opstår, når hjertet ikke er i stand til at pumpe eller fylde tilstrækkeligt til at holde trit med de metaboliske krav i kroppen. Udslyngningsfraktionen, dvs. den relative mængde blod, der opbevares i venstre hjertekammer, der skubbes ud med hver sammentrækning, bruges klinisk til at klassificere hjertesvigt i (i) hjertesvigt med reduceret udslyngningsfraktion (HFrEF) og (ii) hjertesvigt med bevaret udslyngningsfraktion (HFpEF) for udslyngningsfraktioner mindre end eller større end 45%, henholdsvis^1,2,3. Symptomer på HFpEF udvikler sig ofte som reaktion på venstre ventrikeltryk overbelastning, som kan være forårsaget af flere forhold, herunder aorta stenose, hypertension og venstre ventrikulær udstrømningskanalobstruktion^3,4,5,6,7. Trykoverbelastning driver en kaskade af molekylære og cellulære afvigelser, hvilket fører til fortykkelse af venstre ventrikelvæg (koncentrisk remodeling) og i sidste ende til vægstivning eller tab af overholdelse^8,9,10. Disse biomekaniske ændringer påvirker hjerte-kar-hæmodynamik dybt, da de resulterer i et forhøjet end-diastolisk trykvolumenforhold og i en reduktion af det end-diastoliske volumen¹¹.

Beregningsmæssige modellering af det kardiovaskulære system har fremmet forståelsen af blodtryk og strømme i både fysiologi og sygdom og har fremmet udviklingen af diagnostiske og terapeutiske strategier¹². I silico modeller er klassificeret i lav-eller høj-dimensionelle modeller, med den tidligere udnytte analytiske metoder til at evaluere globale hæmodynamiske egenskaber med lav beregningsmæssige efterspørgsel, og sidstnævnte giver en mere omfattende multiskala og multifysik beskrivelse af hjerte-kar-mekanik og hæmodynamik i 2D eller 3D domæne¹³. Windkessel-repræsentationen med klumpet parameter er den mest almindelige blandt de lave dimensionelle beskrivelser. Baseret på den elektriske kredsløbsanalogi (Ohms lov) efterligner dette det kardiovaskulære systems samlede hæmodynamiske adfærd gennem en kombination af resistive, kapacitive og induktive elementer¹⁴. En nylig undersøgelse fra denne gruppe har foreslået en alternativ Windkessel model i det hydrauliske domæne, der gør det muligt modellering af ændringer i geometri og mekanik af store fartøjer-hjertekamre og ventiler-i en mere intuitiv måde end traditionelle elektriske analoge modeller. Denne simulering er udviklet på en objektorienteret numerisk problemløser (se materialetabellen)og kan fange den normale hæmodynamik, fysiologiske virkninger af kardiorespiratorisk kobling, åndedrætsdrevet blodgennemstrømning i enkelthjertet fysiologi og hæmodynamiske ændringer på grund af aortasnæmning. Denne beskrivelse udvider mulighederne i klumpede parametermodeller ved at tilbyde en fysisk intuitiv tilgang til model af et spektrum af patologiske tilstande, herunder hjertesvigt¹⁵.

Højdimensionelle modeller er baseret på FEA til beregning af spatiotemporal hæmodynamik og væskestrukturinteraktioner. Disse repræsentationer kan give detaljerede og nøjagtige beskrivelser af det lokale blodgennemstrømningsfelt; på grund af deres lave beregningsmæssige effektivitet er de dog ikke egnede til undersøgelser af hele hjerte-kar-træet^16,17. En softwarepakke (se materialetabellen)blev anvendt som en anatomisk nøjagtig FEA-platform af det 4-kammer voksne menneskelige hjerte, som integrerer den elektromekaniske respons, strukturelle deformationer og væskehulrumsbaseret hæmodynamik. Den tilpassede menneskelige hjertemodel omfatter også en simpel klumpet parametermodel, der definerer flowudvekslingen mellem de forskellige væskehulrum samt en komplet mekanisk karakterisering af hjertevævet^18,19.

Flere klumpede parameter – og FEA-modeller for hjertesvigt er blevet formuleret til at fange hæmodynamiske abnormiteter og evaluere terapeutiske strategier, især i forbindelse med mekaniske kredsløbsassistenter til HFrEF^{20,21,22,23,24}. En bred vifte af 0D-modeller med klumpede parametre med forskellig kompleksitet har derfor med succes fanget hæmodynamikken i det menneskelige hjerte under fysiologiske og HFrEF-forhold via optimering af to eller tre-elements elektrisk analog Windkessel-systemer^20,21,23,24. De fleste af disse fremstillinger er uni- eller biventricular modeller baseret på den tid, varierende elastance formulering til at reproducere den kontraktile virkning af hjertet og bruge en ikke-lineær ende-diastolisk tryk-volumen forhold til at beskrive ventrikulær påfyldning^25,26,27. Omfattende modeller, der fanger det komplekse kardiovaskulære netværk og efterligner både atrie- og ventrikulær pumpehandling, er blevet brugt som platforme til enhedstest. Selv om der findes en betydelig mængde litteratur inden for HFrEF , er der dog kun foreslået meget få i silicomodeller af HFpEF^{20,22,28,29,30,31}.

En lavdimensionel model af HFpEF hæmodynamik, der for nylig blev udviklet af Burkhoff et al.³² og Granegger et al.²⁸, kan fange trykvolumensløjferne (PV) i 4-kammerhjertet og fuldt ud opsummere hæmodynamikken af forskellige fænotyper af HFpEF. Desuden bruger de deres in silico-platform til at evaluere gennemførligheden af en mekanisk kredsløbsenhed til HFpEF, banebrydende beregningsforskning af HFpEF til fysiologiundersøgelser samt enhedsudvikling. Disse modeller er dog stadig ude af stand til at fange de dynamiske ændringer i blodstrømme og tryk, der observeres under sygdomsprogression. En nylig undersøgelse af Kadry et al.³⁰ indfanger de forskellige fænotyper af diastolisk dysfunktion ved at justere den aktive afslapning af myokardiet og den passive stivhed i venstre ventrikel på en lavdimensionel model. Deres arbejde giver en omfattende hæmodynamisk analyse af diastolisk dysfunktion baseret på både myocardiumets aktive og passive egenskaber. Tilsvarende har litteraturen om højdimensionelle modeller primært fokuseret på HFrEF^{19,33,34,35,36,37}. Bakir et al.³³ foreslog en fuldt koblet hjertevæske-elektromekanik FEA model til at forudsige HFrEF hæmodynamiske profil og effekten af en venstre ventrikulær hjælpeanordning (LVAD). Denne biventricular (eller to-kammer) model udnyttet en koblet Windkessel kredsløb til at simulere hæmodynamik af det sunde hjerte, HFrEF og HFrEF med LVAD støtte^33,37.

På samme måde udviklede Sack et al.³⁵ en biventricular model til at undersøge højre ventrikel dysfunktion. Deres biventricular geometri blev opnået fra en patients magnetiske resonans imaging (MRI) data, og modellens finite-element mesh blev konstrueret ved hjælp af billedsegmentering til at analysere hæmodynamik af en VAD-støttede svigtende højre hjertekammer³⁵. Fire-kammer FEA hjerte tilgange er blevet udviklet for at øge nøjagtigheden af modeller af den elektromekaniske adfærd i hjertet^19,34. I modsætning til biventricular beskrivelser giver MR-afledte firekammermodeller af det menneskelige hjerte en bedre repræsentation af den kardiovaskulære anatomi¹⁸. Hjertet model ansat i dette arbejde er et etableret eksempel på en fire-kammer FEA model. I modsætning til klumpede parameter- og biventricular FEA-modeller fanger denne repræsentation hæmodynamiske ændringer, da de opstår under sygdomsprogression^34,37. Genet et al.³⁴, for eksempel, brugte den samme platform til at implementere en numerisk vækstmodel for remodellering observeret i HFrEF og HFpEF. Disse modeller evaluerer imidlertid kun virkningerne af hjertehypertrofi på strukturelle mekanikker og giver ikke en omfattende beskrivelse af den tilknyttede hæmodynamik.

For at afhjælpe manglen på HFpEF i silicomodeller i dette arbejde blev den engangsparametermodel, der tidligere blev udviklet af denne gruppe¹⁵ og FEA-modellen, afmonteret for at simulere HFpEF’s hæmodynamiske profil. Til dette formål vil hver models evne til at simulere kardiovaskulær hæmodynamik ved baseline først blive demonstreret. Virkningerne af stenose-induceret venstre ventrikulær tryk overbelastning og mindsket venstre ventrikulær overholdelse på grund af hjerte remodeling-et typisk kendetegn for HFpEF-vil derefter blive evalueret.

Protocol

1. 0D-model med klumpede parametre Opsætning af simuleringBEMÆRK: I det numeriske problemløsermiljø (se materialetabellen) konstrueres domænet som vist i figur 1. Dette er sammensat af 4-kammer hjerte, overkroppen, abdominal, underkrop, og brystkasse rum, samt den proksimale vaskulatur, herunder aorta, lungepulsåren, og den overlegne og ringere venae cavae. De standardelementer, der bruges i denne simulering, er en del af standardhydraulikbiblioteket. Næ…

Representative Results

Resultaterne fra basissimuleringerne er illustreret i figur 3. Dette viser tryk- og volumenbølgeformerne i venstre hjertekammer og aorta (Figur 3A) samt venstre ventrikulære PV-løkke (Figur 3B). De to i silico modeller viser lignende aorta og venstre ventrikulær hæmodynamik, som er inden for det fysiologiske område. Mindre forskelle i reaktionen forudsagt af de to platforme kan bemærkes under ventrikulær tømning og påfyldn…

Discussion

De klumpede parameter- og FEA-platforme, der blev foreslået i dette arbejde, opsummerede hjerte-kar-hæmodynamikken under fysiologiske tilstande, både i den akutte fase af stenoseinduceret trykoverbelastning og i kronisk HFpEF. Ved at indfange den rolle, som trykoverbelastning spiller i de akutte og kroniske faser af HFpEF-udvikling, er resultaterne fra disse modeller i overensstemmelse med HFpEF’s kliniske litteratur, herunder starten på en transaortisk trykgradient på grund af aorta stenose, en stigning i venstre v…

Materials

Abaqus Software	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library	MathWorks		Version used: 2020a
Living Heart Human Model	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB	MathWorks		Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS	MathWorks
UAMP	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
VUANISOHYPER	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018