Lumped-Parameter- und Finite-Elemente-Modellierung von Herzinsuffizienz mit konservierter Auswurffraktion

Summary

Diese Arbeit stellt zwei Computermodelle der Herzinsuffizienz mit konservierter Auswurffraktion vor, die auf einem Lumped-Parameter-Ansatz und einer Finite-Elemente-Analyse basieren. Diese Modelle werden verwendet, um die Veränderungen in der Hämodynamik des linken Ventrikels und der damit verbundenen Vaskulatur zu bewerten, die durch Drucküberlastung und verminderte ventrikuläre Compliance induziert werden.

Abstract

Die wissenschaftlichen Bemühungen auf dem Gebiet der computergestützten Modellierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben sich weitgehend auf Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) konzentriert und dabei die Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) weitgehend übersehen, die in jüngster Zeit weltweit zu einer dominanten Form der Herzinsuffizienz geworden ist. Motiviert durch den Mangel an HFpEF-in-silico-Darstellungen werden in diesem Artikel zwei verschiedene Rechenmodelle vorgestellt, um die Hämodynamik von HFpEF zu simulieren, die sich aus einer linksventrikulären Drucküberlastung ergibt. Zunächst wurde ein objektorientiertes Lumped-Parameter-Modell mit einem numerischen Solver entwickelt. Dieses Modell basiert auf einem nulldimensionalen (0D) Windkessel-ähnlichen Netzwerk, das von den geometrischen und mechanischen Eigenschaften der konstitutiven Elemente abhängt und den Vorteil geringer Rechenkosten bietet. Zweitens wurde ein Softwarepaket zur Finite-Elemente-Analyse (FEA) für die Implementierung einer mehrdimensionalen Simulation verwendet. Das FEA-Modell kombiniert dreidimensionale (3D) multiphysikalische Modelle der elektromechanischen Herzreaktion, struktureller Verformungen und fluidkavitätenbasierter Hämodynamik und verwendet ein vereinfachtes Lumped-Parameter-Modell, um die Strömungsaustauschprofile zwischen verschiedenen Flüssigkeitshohlräumen zu definieren. Durch jeden Ansatz konnten sowohl die akuten als auch die chronischen hämodynamischen Veränderungen im linken Ventrikel und im proximalen Gefäßsystem infolge einer Drucküberlastung erfolgreich simuliert werden. Insbesondere wurde die Drucküberlastung durch Verringerung der Öffnungsfläche der Aortenklappe modelliert, während die chronische Umgestaltung simuliert wurde, indem die Compliance der linksventrikulären Wand verringert wurde. In Übereinstimmung mit der wissenschaftlichen und klinischen Literatur von HFpEF zeigen die Ergebnisse beider Modelle (i) eine akute Erhöhung des transaortalen Druckgradienten zwischen dem linken Ventrikel und der Aorta und eine Verringerung des Schlaganfallvolumens und (ii) eine chronische Abnahme des enddiastolischen linksventrikulären Volumens, was auf eine diastolische Dysfunktion hinweist. Schließlich zeigt das FEA-Modell, dass der Stress im HFpEF-Myokard während des gesamten Herzzyklus bemerkenswert höher ist als im gesunden Herzgewebe.

Introduction

Herzinsuffizienz ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen, die auftritt, wenn das Herz nicht in der Lage ist, ausreichend zu pumpen oder zu füllen, um mit den metabolischen Anforderungen des Körpers Schritt zu halten. Die Auswurffraktion, d.h. die relative Menge an Blut, die im linken Ventrikel gespeichert ist und bei jeder Kontraktion ausgestoßen wird, wird klinisch verwendet, um Herzinsuffizienz in (i) Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) und (ii) Herzinsuffizienz mit konservierter Ejektionsfraktion (HFpEF) für Auswurffraktionen von weniger als oder mehr als 45% bzw.^1,2,^3zuklassifizieren. Symptome von HFpEF entwickeln sich oft als Reaktion auf linksventrikuläre Drucküberlastung, die durch verschiedene Zustände wie Aortenstenose, Bluthochdruck und linksventrikuläre Ausflusstraktobstruktion verursacht werden kann^3,4,5,6,7. Drucküberlastung treibt eine Kaskade molekularer und zellulärer Aberrationen an, die zu einer Verdickung der linksventrikulären Wand (konzentrische Umgestaltung) und schließlich zu einer Wandversteifung oder zum Verlust der Konformität führen^8,9,10. Diese biomechanischen Veränderungen wirken sich tiefgreifend auf die kardiovaskuläre Hämodynamik aus, da sie zu einer erhöhten enddiastolischen Druck-Volumen-Beziehung und zu einer Verringerung des enddiastolischen Volumens^{führen 11}.

Die computergestützte Modellierung des Herz-Kreislauf-Systems hat das Verständnis von Blutdruck und Blutströmen sowohl in der Physiologie als auch in der Krankheit vorangetrieben und die Entwicklung diagnostischer und therapeutischer Strategien gefördert¹². In silico-Modelle werden in niedrig- oder hochdimensionale Modelle eingeteilt, wobei erstere analytische Methoden zur Bewertung globaler hämodynamischer Eigenschaften mit geringem Rechenbedarf verwenden und letztere eine umfassendere multiskalige und multiphysikalische Beschreibung der kardiovaskulären Mechanik und Hämodynamik im 2D- oder 3D-Bereich¹³bieten. Die Lumped-Parameter-Windkessel-Darstellung ist die häufigste unter den niederdimensionalen Beschreibungen. Basierend auf der elektrischen Schaltkreisanalogie (Ohmsches Gesetz) ahmt dies das gesamte hämodynamische Verhalten des Herz-Kreislauf-Systems durch eine Kombination von resistiven, kapazitiven und induktiven Elementen nach¹⁴. Eine aktuelle Studie dieser Gruppe hat ein alternatives Windkessel-Modell im hydraulischen Bereich vorgeschlagen, das die Modellierung von Änderungen in der Geometrie und Mechanik großer Gefäße – Herzkammern und Klappen – auf intuitivere Weise als herkömmliche elektrische Analogmodelle ermöglicht. Diese Simulation wird auf einem objektorientierten numerischen Gleichungslöser entwickelt (siehe Materialtabelle)und kann die normale Hämodynamik, physiologische Effekte der kardiorespiratorischen Kopplung, respiratorisch gesteuerten Blutfluss in der Einzelherzphysiologie und hämodynamische Veränderungen aufgrund von Aortenverengung erfassen. Diese Beschreibung erweitert die Fähigkeiten von Lumped-Parameter-Modellen, indem sie einen physikalisch intuitiven Ansatz zur Modellierung eines Spektrums pathologischer Zustände einschließlich Herzinsuffizienz^{bietet 15}.

Hochdimensionale Modelle basieren auf FEA, um räumlich-zeitliche Hämodynamik und Fluid-Struktur-Wechselwirkungen zu berechnen. Diese Darstellungen können detaillierte und genaue Beschreibungen des lokalen Blutflussfeldes liefern; Aufgrund ihrer geringen Recheneffizienz sind sie jedoch nicht für Untersuchungen des gesamten kardiovaskulären Baumes geeignet^16,17. Als anatomisch genaue FEA-Plattform des 4-Kammer-Erwachsenenherzens wurde ein Softwarepaket (siehe Materialtabelle)eingesetzt, das die elektromechanische Reaktion, strukturelle Verformungen und die auf Flüssigkeitshöhlen basierende Hämodynamik integriert. Das angepasste menschliche Herzmodell umfasst auch ein einfaches Lumped-Parameter-Modell, das den Strömungsaustausch zwischen den verschiedenen Flüssigkeitshöhlen definiert, sowie eine vollständige mechanische Charakterisierung des Herzgewebes^18,19.

Mehrere Lumped-Parameter- und FEA-Modelle der Herzinsuffizienz wurden formuliert, um hämodynamische Anomalien zu erfassen und therapeutische Strategien zu bewerten, insbesondere im Zusammenhang mit mechanischen Kreislaufunterstützungsgeräten für HFrEF^{20,21,22,23,24}. Eine breite Palette von 0D-Lumped-Parameter-Modellen unterschiedlicher Komplexität hat daher erfolgreich die Hämodynamik des menschlichen Herzens unter physiologischen und HFrEF-Bedingungen durch Optimierung von zwei- oder dreielementigen elektrischen analogen Windkesselsystemen^{erfasst 20,21,23,24}. Die meisten dieser Darstellungen sind uni- oder biventrikuläre Modelle, die auf der Formulierung der zeitvariablen Elastanz basieren, um die kontraktile Wirkung des Herzens zu reproduzieren und eine nichtlineare enddiastolische Druck-Volumen-Beziehung zu verwenden, um die ventrikuläre Füllung zu beschreiben^25,26,27. Umfassende Modelle, die das komplexe kardiovaskuläre Netzwerk erfassen und sowohl die vorhofliche als auch die ventrikuläre Pumpwirkung nachahmen, wurden als Plattformen für Gerätetests verwendet. Obwohl es auf dem Gebiet der HFrEF eine bedeutende Literatur gibt, wurden nur sehr wenige In-Silico-Modelle von HFpEF vorgeschlagen^{20,22,28,29,30,31}.

Ein niedrigdimensionales Modell der HFpEF-Hämodynamik, das kürzlich von Burkhoff et al.³² und Granegger et al.²⁸entwickelt wurde, kann die Druck-Volumen-Schleifen (PV) des 4-Kammer-Herzens erfassen und die Hämodynamik verschiedener Phänotypen von HFpEF vollständig rekapitulieren. Darüber hinaus nutzen sie ihre in silico-Plattform, um die Machbarkeit eines mechanischen Kreislaufgeräts für HFpEF zu bewerten, was pionierhaft für die computergestützte Forschung von HFpEF für physiologische Studien sowie die Geräteentwicklung ist. Diese Modelle sind jedoch nach wie vor nicht in der Lage, die dynamischen Veränderungen der Blutströme und des Drucks zu erfassen, die während des Fortschreitens der Krankheit beobachtet werden. Eine aktuelle Studie von Kadry et al.³⁰ erfasst die verschiedenen Phänotypen der diastolischen Dysfunktion, indem die aktive Entspannung des Myokards und die passive Steifigkeit des linken Ventrikels an einem niedrigdimensionalen Modell angepasst werden. Ihre Arbeit bietet eine umfassende hämodynamische Analyse der diastolischen Dysfunktion, die sowohl auf den aktiven als auch auf den passiven Eigenschaften des Myokards basiert. In ähnlicher Weise hat sich die Literatur hochdimensionaler Modelle hauptsächlich auf HFrEF^{19,33,34,35,36,37}konzentriert. Bakir et al.³³ schlugen ein vollständig gekoppeltes feA-Modell für kardiale Flüssigkeitselektromechanik vor, um das hämodynamische HFrEF-Profil und die Wirksamkeit eines linksventrikulären Unterstützungsgeräts (LVAD) vorherzusagen. Dieses biventrikuläre (oder Zweikammer-) Modell verwendete eine gekoppelte Windkesselschaltung, um die Hämodynamik des gesunden Herzens, HFrEF und HFrEF mit LVAD-Unterstützung^33,37zu simulieren.

In ähnlicher Weise entwickelten Sack et al.³⁵ ein biventrikuläres Modell, um rechtsventrikuläre Dysfunktion zu untersuchen. Ihre biventrikuläre Geometrie wurde aus den Magnetresonanztomographie-Daten (MRT) eines Patienten gewonnen, und das Finite-Elemente-Netz des Modells wurde mit Bildsegmentierung konstruiert, um die Hämodynamik eines VAD-gestützten versagenden rechten Ventrikels zu analysieren³⁵. Vierkammer-FEA-Herzansätze wurden entwickelt, um die Genauigkeit von Modellen des elektromechanischen Verhaltens des Herzens zu verbessern^19,34. Im Gegensatz zu biventrikulären Beschreibungen bieten MRT-abgeleitete Vierkammermodelle des menschlichen Herzens eine bessere Darstellung der kardiovaskulären Anatomie¹⁸. Das in dieser Arbeit verwendete Herzmodell ist ein etabliertes Beispiel für ein Vierkammer-FEA-Modell. Im Gegensatz zu Lumped-Parameter- und biventrikulären FEA-Modellen erfasst diese Darstellung hämodynamische Veränderungen, wie sie während des Krankheitsverlaufs auftreten^34,37. Genet et al.³⁴verwendeten beispielsweise die gleiche Plattform, um ein numerisches Wachstumsmodell des in HFrEF und HFpEF beobachteten Remodelings zu implementieren. Diese Modelle bewerten jedoch nur die Auswirkungen der Herzhypertrophie auf die Strukturmechanik und liefern keine umfassende Beschreibung der assoziierten Hämodynamik.

Um das Fehlen von HFpEF in silico-Modellen in dieser Arbeit zu beheben, wurden das zuvor von dieser Gruppe¹⁵ entwickelte Lumped-Parameter-Modell und das FEA-Modell neu angepasst, um das hämodynamische Profil von HFpEF zu simulieren. Zu diesem Zweck wird zunächst die Fähigkeit jedes Modells demonstriert, kardiovaskuläre Hämodynamik zu Studienbeginn zu simulieren. Anschließend werden die Auswirkungen einer stenoseinduzierten linksventrikulären Drucküberlastung und einer verminderten linksventrikulären Compliance durch kardialer Umbau – ein typisches Kennzeichen von HFpEF – bewertet.

Protocol

1. 0D-Lumped-Parameter-Modell SimulationsaufbauHINWEIS: In der numerischen Gleichungslöserumgebung (siehe Materialtabelle)konstruieren Sie die Domäne wie in Abbildung 1dargestellt. Diese besteht aus dem 4-Kammer-Herz, dem Oberkörper, dem Bauch,Demte und Thoraxkompartiment sowie dem proximalen Gefäß, einschließlich der Aorta, der Lungenarterie und der oberen und unteren Venae cavae. Die in dieser Simulation verwendeten Standardelemente sind Teil der hydrau…

Representative Results

Die Ergebnisse der Baseline-Simulationen sind in Abbildung 3 dargestellt. Diese stellt die Druck- und Volumenwellenformen des linken Ventrikels und der Aorta (Abbildung 3A) sowie der linksventrikulären PV-Schleife (Abbildung 3B) dar. Die beiden In-silico-Modelle zeigen eine ähnliche Aorten- und linksventrikuläre Hämodynamik, die im physiologischen Bereich liegt. Geringfügige Unterschiede in der von den beiden Plattformen vorher…

Discussion

Die in dieser Arbeit vorgeschlagenen Lumped-Parameter- und FEA-Plattformen rekapitulierten die kardiovaskuläre Hämodynamik unter physiologischen Bedingungen, sowohl in der akuten Phase der Stenose-induzierten Drucküberlastung als auch bei chronischem HFpEF. Durch die Erfassung der Rolle, die Drucküberlastung in den akuten und chronischen Phasen der HFpEF-Entwicklung spielt, stehen die Ergebnisse dieser Modelle in Übereinstimmung mit der klinischen Literatur von HFpEF, einschließlich des Beginns eines transaortalen …

Materials

Abaqus Software	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018; FEA simulation software
HETVAL	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
Hydraulic (Isothermal) library	MathWorks		Version used: 2020a
Living Heart Human Model	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: V2_1, anatomically accurate FEA platform of 4-chamber adult human heart
MATLAB	MathWorks		Version used: 2020a, object-oriented numerical solver
SIMSCAPE FLUIDS	MathWorks
UAMP	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018
VUANISOHYPER	Dassault Systèmes Simulia Corp.		Version used: 2018