Bruke en murine modell av psykososialt stress i svangerskapet som et oversettelsesrelevant paradigme for psykiatriske lidelser hos mødre og spedbarn
Summary
Det kroniske psykososiale stressparadigmet (CGS) bruker klinisk relevante stressfaktorer under graviditet hos mus for å modellere psykiatriske lidelser hos mødre og spedbarn. Her tilbyr vi en trinnvis prosedyre for å bruke CGS-paradigmet og nedstrømsvurderinger for å validere denne modellen.
Abstract
Peripartumperioden regnes som en sensitiv periode der ugunstige mødreeksponeringer kan føre til langsiktige negative konsekvenser for både mor og avkom, inkludert utvikling av nevropsykiatriske lidelser. Risikofaktorer knyttet til fremveksten av affektiv dysregulering i mors-spedbarnsdyden har blitt grundig studert. Eksponering for psykososial stress under graviditet har konsekvent dukket opp som en av de sterkeste prediktorene. Flere gnagermodeller er opprettet for å utforske denne foreningen; Imidlertid er disse modellene avhengige av bruk av fysiske stressfaktorer eller et begrenset antall psykososiale stressfaktorer presentert på en repeterende måte, som ikke nøyaktig fanger typen, intensiteten og frekvensen av stressfaktorer opplevd av kvinner. For å overvinne disse begrensningene ble det generert et kronisk psykososialt stressparadigme (CGS) som bruker ulike psykososiale fornærmelser av forskjellig intensitet presentert på en uforutsigbar måte. Manuskriptet beskriver dette romanen CGS paradigme der gravide kvinnelige mus, fra svangerskapsdag 6,5 til 17,5, blir utsatt for ulike stressfaktorer i løpet av dagen og natten. Dagstressorer, to per dag skilt med en 2 timers pause, spenner fra eksponering for fremmedlegemer eller rovdyr lukt til hyppige endringer i sengetøy, fjerning av sengetøy og burhelming. Stressorer over natten inkluderer kontinuerlig lyseksponering, skiftende burkamerater eller fukt sengetøy. Vi har tidligere vist at eksponering for CGS resulterer i utvikling av mors nevroendokrine og atferdsmessige abnormiteter, inkludert økt stressreaktivitet, fremveksten av fragmenterte mors omsorgsmønstre, anhedonia og angstrelatert atferd, kjerneegenskaper hos kvinner som lider av perinatal stemning og angstlidelser. Denne CGS-modellen blir derfor et unikt verktøy som kan brukes til å belyse molekylære defekter som ligger til grunn for mors affektive dysregulering, samt trans-placental mekanismer som påvirker fosterets nevroutvikling og resulterer i negative langsiktige atferdsmessige konsekvenser hos avkom.
Introduction
Mekanismene som ligger til grunn for økt følsomhet for nevropsykiatriske lidelser hos mødre og spedbarn etter negativ mors eksponering i peripartumperioden, forblir stort sett ukjente. Betydelige mors fysiologiske endringer oppstår under graviditet og overgangen til postpartumperioden, inkludert flere nevroendokrine tilpasninger som antas å være kritiske, ikke bare for sunn avkom nevroutvikling, men også for å bevare mors mentale helse1,2. På nivået av den mors hypothalamus hypofyse binyreakse (HPA) observeres tilpasninger i både døgn- og stressinduserte nivåer av glukokortikoidfrigjøring, inkludert en mer flatt rytme av diurnal HPA-akseaktivitet og dempet HPA-akserespons på akutte stressorer3,4,5. Gitt at forbedret HPA-akseaktivitet rapporteres i en undergruppe av kvinner med postpartum affektiv dysregulering, inkludert økte nivåer av sirkulerende glukokortikoider og hemmet negativ tilbakemelding6,7,8, eksponering for stressorer som resulterer i økt postpartum stress reaktivitet og forhindre mors HPA akse tilpasninger antas å øke følsomheten for nevropsykiatriske lidelser.
For å belyse effekten av stress på affektiv dysregulering hos mødre og spedbarn, har flere gnagermodeller av stress i peripartumperioden blitt generert. Et flertall av disse modellene er preget av anvendelsen av fysiske stressfaktorer som resulterer i homeostatiske utfordringer og endringer i damfysiologisk status9, for eksempel kronisk selvbeherskelsesstress10 og svømmestress under svangerskap11, eller postpartum sjokkeksponering12. Selv om disse paradigmene har vist seg å resultere i fremveksten av postpartum depressiv-lignende atferd og endringer i mors omsorg10,11,12, har de vært begrenset av deres manglende evne til å nøyaktig fange den psykososiale naturen til stressorer som vanligvis oppleves av menneskelige mødre. Dette blir spesielt viktig når du prøver å avsløre de nevroendokrine konsekvensene av kronisk stress i peripartumperioden, gitt at behandling av forskjellige typer stressfaktorer antas å bli formidlet av forskjellige nevrale nettverk som orkestrerer HPA-akseaktivering9.
For å overvinne denne begrensningen har flere grupper designet stressparadigmer som bruker psykososiale fornærmelser eller en kombinasjon av fysiske og psykososiale stressfaktorer. Den mors separasjonsmodell, hvor dammer er skilt fra valpene sine i flere timer per dag i postpartumperioden13,14, og den kroniske sosiale stressmodellen, hvor dammene er utsatt for en mannlig inntrenger i nærvær av deres kull15,16, har vært i stand til å reprodusere fremveksten av abnormiteter i mors omsorg og depressive-lignende fenotyper forbundet med fysiske stressparadigmer. Det kroniske ultramild stressparadigmet, hvor gravide kvinnelige mus blir utsatt for en rekke psykososiale fornærmelser, inkludert burvinkel og nattbelysning, samt betydelige fysiologiske fornærmelser, som selvbeherskelsesstress og matrestriksjon, har ytterligere avslørt eksponering for en blandet karakter av stressfaktorer resulterer i abnormiteter i mors oppførsel, inkludert svekkelser i mors aggresjon, samt dysregulering i døgnaktiviteten til HPA-aksen17,18. I samsvar med disse resultatene resulterer en vekslende selvbeherskelsesstress og overbefolkningsmodell under svangerskapet i økninger i postpartum mors circadian kortikosteronnivåer samt endringer i mors omsorg, selv om det ikke observeres forskjeller i HPA-aksens reaktivitet etter postpartumeksponering for nye akutte fornærmelser1.
En utvidelse av dette arbeidet, som genererer et svangerskapsstressparadigme som bruker flere psykososiale fornærmelser presentert på en uforutsigbar måte og minimerer bruken av fysiologiske stressfaktorer. Studier har tidligere vist at dette kroniske psykososiale stressparadigmet (CGS) resulterer i utvikling av mors HPA-aksedysfunksjon, inkludert forbedret stressreaktivitet i tidlig postpartumperiode19. Disse endringene er forbundet med abnormiteter i mors oppførsel, inkludert endringer i kvaliteten på mors omsorg mottatt av valper, og fremveksten av anhedonic og angstlignende atferd19, funksjoner i samsvar med perinatal stemning og angstlidelser20,21. Videre reduseres avkom vektøkning i løpet av barselperioden etter in-utero eksponering for CGS19, noe som tyder på at CGS kan ha vedvarende negative programmeringseffekter i fremtidige generasjoner.
Målet med å utvikle CGS-paradigmet var først og fremst å utnytte klinisk relevante stressfaktorer, som nøyaktig fanger opp type, intensitet og frekvens av fornærmelser som ofte er forbundet med nevroendokrine dysregulering og utvikling av perinatal stemning og angstlidelser. Her gir studien en detaljert protokoll for hvordan man skal utsette gravide kvinnelige mus for CGS, samt nedstrøms vurderinger som kan brukes til å teste gyldigheten av modellen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Utsette de gravide musene for CGS perturbs postpartum mors nevroendokrine funksjon, inkludert HPA akse respons på nye stressorer, og er forbundet med ulike atferdsmessige abnormiteter som er relevante for perinatal humør og angstlidelser. Gitt at modellen benytter utnyttelse av en miljørisikofaktor, forventes høyere fenotypisk variasjon enn ellers observert i genetiske modeller22. Likevel kan resultater oppnådd ved anvendelse av CGS-paradigmet være konsistente på tvers av forskningslaborato…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Forfatterne ønsker å anerkjenne støtte fra National Institute of General Medical Sciences T32 GM063483-14 stipend og Cincinnati Children’s Research Foundation. For data tilpasset fra Zoubovsky et al., 2019, kan Creative Common License bli funnet på følgende sted: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
Materials
| Animal lancet | Braintree Scientific Inc. | GR4MM | |
| Blunt end probe | Fine Science Tools | 10088-15 | Used to check for copulatory plugs |
| Bottles for SPT | Braintree Scientific Inc. | WTRBTL S-BL | 100 mL glass water bottle with stopper and sipper ball point tube, graduted by 1 mL. |
| Conical tubes (50 mL) | Corning Inc. | 352098 | Used for restraining mice to measure HPA axis response to acute stress. Make sure conical tube has small opening at the end for ventilation. |
| Legos | Amazon | – | |
| Marbles | Amazon | – | |
| Mouse Corticosterone ELISA kit | Biovendor | RTC002R | |
| Mouse EZM | TSE Systems | – | |
| Reciprocal laboratory shaker | Labnet international | S2030-RC-B | |
| Serum separator tubes | Becton Dickinson | 365967 | |
| Static cage- bottom | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | RC71D-PC | |
| Static cage – filtered ventilated tops | Alternative Design Manufacturing and Supply Inc. | FT71H-PC |
References
- Hillerer, K. M., Reber, S. O., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. Exposure to chronic pregnancy stress reverses peripartum-associated adaptations: implications for postpartum anxiety and mood disorders. Endocrinology. 152 (10), 3930-3940 (2011).
- Hillerer, K. M., Neumann, I. D., Slaterry, D. A. From stress to postpartum mood and anxiety disorders: how chronic peripartum stress can impair maternal adaptations. Neuroendocrinology. 95 (1), 22-38 (2018).
- Altemus, M., Deuster, P. A., Galliven, E., Carter, C. S., Gold, P. W. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (10), 2954-2959 (1995).
- Slattery, D. A., Neumann, I. D. No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness of the maternal brain. The Journal of Physiology. 586 (2), 377-385 (2008).
- Hasiec, M., Misztal, T. Adaptive modifications of maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity during lactation and salsolinol as a new player in this phenomenon. International Journal of Endocrinology. 10 (2), 1-11 (2018).
- Bloch, M., et al. Cortisol response to ovine corticotropin-releasing hormone in a model of pregnancy and parturition in euthymic women with and without a history of postpartum depression. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 90 (2), 695-699 (2005).
- Jolley, S. N., Elmore, S., Barnard, K. E., Carr, D. B. Dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in postpartum depression. Biological Research for Nursing. 8 (3), 210-222 (2007).
- Nierop, A., Bratsikas, A., Zimmermann, R., Ehlert, U. Are stress-induced cortisol changes during pregnancy associated with postpartum depressive symptoms. Psychosomatic Medicine. 68 (6), 931-937 (2006).
- Ulrich-Lai, Y. M., Herman, J. P. Neural regulation of endocrine and autonomic stress responses. Nature Reviews Neuroscience. 10 (6), 397-409 (2009).
- Smith, J. W., Seckl, J. R., Evans, A. T., Costall, B., Smythe, J. W. Gestational stress induces post-partum depression-like behavior and alters maternal care in rats. Psychoneuroendocrinology. 29 (2), 227-244 (2004).
- Leuner, B., Fredericks, P. J., Nealer, C., Albin-Brooks, C. Chronic gestational stress leads to depressive-like behavior and compromises medial prefrontal cortex structure and function during the postpartum period. PLOS One. 9 (3), 89912 (2014).
- Kurata, A., Morinobu, S., Fuchikami, M., Yamamoto, S., Yamawaki, S. Maternal postpartum learned helplessness (LH) affects maternal care by dams and responses to the LH test in adolescent offspring. Hormones and Behavior. 56 (1), 112-120 (2009).
- Boccia, M. L., Pedersen, C. A. Brief vs. long maternal separations in infancy: Contrasting relationships with adult maternal behavior and lactation levels of aggression and anxiety. Psychoneuroendocrinology. 26 (7), 657-672 (2001).
- Boccia, M. L., et al. Repeated long separations from pups produce depression-like behavior in rat mothers. Psychoneuroendocrinology. 32 (1), 65-71 (2007).
- Nephew, B. C., Bridges, R. S. Effects of chronic social stress during lactation on maternal behavior and growth in rats. Stress. 14 (6), 677-684 (2011).
- Carini, L. M., Murgatroyd, C. A., Nephew, B. C. Using chronic social stress to model postpartum depression in lactating rodents. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (76), e50324 (2013).
- Pardon, M., Gérardin, P., Joubert, C., Pérez-Diaz, F., Cohen-Salmon, C. Influence of prepartum chronic ultramild stress on maternal pup care behavior in mice. Biological Psychiatry. 47 (10), 858-863 (2000).
- Misdrahi, D., Pardon, M. C., Pérez-Diaz, F., Hanoun, N., Cohen-Salmon, C. Prepartum chronic ultramild stress increases corticosterone and estradiol levels in gestating mice: Implications for postpartum depressive disorders. Psychiatry Research. 137 (12), 123-130 (2005).
- Zoubovsky, S. P., et al. Chronic psychosocial stress during pregnancy affects maternal behavior and neuroendocrine function and modulates hypothalamic CRH and nuclear steroid receptor expression. Translational Psychiatry. 10 (6), 1-13 (2020).
- Yim, I. S., et al. Biological and psychosocial predictors of postpartum depression: systematic review and call for integration. Annual Review of Clinical Psychology. 11, 99-137 (2015).
- Slomian, J., Honvo, G., Emonts, P., Reginster, J. Y., Bruyere, O. Consequences of maternal postpartum depression: a systematic review of maternal and infant outcomes. Women’s Health. 15, 1-55 (2019).
- Chow, K. H., Yan, Z., Wu, W. L. Induction of maternal immune activation in mice at mid-gestation stage with viral mimic poly(I:C). Journal of Visualized Experiments: JoVE. (109), e53643 (2016).
- Zalaquett, C., Thiessen, D. The effects of odors from stressed mice on conspecific behavior. Physiology and Behavior. 50 (1), 221-227 (1991).
- Burstein, O., Doron, R. The unpredictable chronic mild stress protocol for inducing anhedonia in mice. Journal of Visualized Experiments: JoVE. (140), e58184 (2018).
- Zheng, H. T., et al. The detrimental effects of stress-induced glucocorticoid exposure on mouse uterine receptivity and decidualization. FASEB Journal: Official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 34 (11), 14200-14216 (2020).
- Mueller, B. R., Bale, T. L. Sex-specific programming of offspring emotionality after stress early in pregnancy. Journal of Neuroscience. 28 (36), 9055-9065 (2008).
- Bale, T. L. The placenta and neurodevelopment: sex differences in prenatal vulnerability. Dialogues in Clinical Neuroscience. 18 (4), 459-464 (2016).
- Herman, J. P., Tasker, J. G. Paraventricular hypothalamic mechanisms of chronic stress adaptation. Frontiers in Endocrinology. 7, 137-147 (2016).
- Byers, S. L., Wiles, M. V., Dunn, S. L., Taft, R. A. Mouse estrous cycle identification tool and images. PLOS One. 7 (4), 35538 (2012).
- Pallares, P., Gonzalez-Bulnes, A. Use of ultrasound imaging for early diagnosis of pregnancy and determination of litter size in the mouse. Laboratory Animals. 43 (1), 91-95 (2009).
- Froberg-Fejko, K., Lecker, J. Using environmental enrichment and nutritional supplementation to improve breeding success in rodents. Lab Animal (NY). 45 (1), 406-407 (2016).
- Perani, C. V., Neumann, I. D., Reber, S. O., Slattery, D. A. High-fat diet prevents adaptive peripartum-associated adrenal gland plasticity and anxiolysis. Scientific Reports. 5, 14821-14831 (2015).
- Nugent, B. M., Bale, T. L. The omniscient placenta: metabolic and epigenetic regulation of fetal programming. Frontiers in Neuroendocrinology. 39, 28-37 (2015).
