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생물학

파킨슨 병의 일방적 인 6-OHDA 병변 쥐 모델에서 L-DOPA 유발 운동 이상증 평가

Published: October 04, 2021
doi:
10.3791/62924
, , ,
1Department of Psychology, Faculty of Philosophy, Sciences and Letters of Ribeirão Preto,University of São Paulo

Summary

L-DOPA 유발 운동 이상증의 설치류 모델은 L-DOPA의 반복 투여로 인해 나타나는 증상을 완화하거나 발달을 약화시키기위한 치료 적 개입을 식별하는 데 귀중한 도구입니다. 이 프로토콜은 파킨슨 병의 일방적 인 6-OHDA 병변 쥐 모델에서 운동 장애와 같은 움직임을 유도하고 분석하는 방법을 보여줍니다.

Abstract

L-DOPA 유발 운동 이상증 (LID)은 파킨슨 병 (PD) 환자에게 장기간 L-DOPA 투여로 인해 발생하는 운동 합병증을 나타냅니다. 클리닉에서 관찰되는 가장 흔한 패턴은 choreiform, 근긴장 이상 및 탄도 운동의 임상 증상으로 구성된 피크 용량 운동 이상증입니다. PD의 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 래트 모델은 LID의 여러 특성을 모방합니다. 반복적인 L-DOPA 투여 후, 6-OHDA-병변을 가진 랫트는 이운동성 유사 움직임(예를 들어, 비정상적인 비자발적 움직임, AIMs)을 나타낸다. 이 프로토콜은 흑색 선조체 경로에서 90%-95% 도파민 고갈을 보이는 6-OHDA 병변 쥐에서 AIM을 유도하고 분석하는 방법을 보여줍니다. L-DOPA (5 mg / kg, 벤세 라지드 12.5 mg / kg과 병용)의 반복 투여 (3 주)는 AIM 발생을 유도 할 수 있습니다. 시간 과정 분석은 30-90 분 (피크 용량 운동 이상증)에서 AIM의 상당한 증가를 보여줍니다. LID의 설치류 모델은 효과적인 항이동성 중재를 확인하는 중요한 전임상 도구입니다.

Introduction

도파민 전구체 L-3,4- 디 히드 록시 페닐알라닌 (L-DOPA)은 파킨슨 병 (PD)의 운동 증상에 가장 효과적인 치료법입니다 1. L-DOPA 요법은 PD와 관련된 운동 증상을 개선할 수 있지만 시간이 지남에 따라 효과가 떨어집니다. “마모 변동” 또는 “용량 종료 악화”와 같은 운동 변동은 단일 L-DOPA 용량의 효과 단축 기간으로 임상적으로나타납니다2. 다른 경우에는 임상 증상이 느린 비틀림 운동과 비정상적인 자세 (근긴장 이상)3 로 구성되며 도파민 수치가 낮을 때 발생합니다 (오프 기간 근긴장 이상)4. 반면에 L-DOPA 유발 운동 이상증 (LID)은 혈장과 뇌의 도파민 수치가 높을 때 나타납니다5.

LID는 무도병, 근긴장 이상 및 탄도6 운동과 같은 운동 합병증을 포함하는 쇠약해지는 부작용을 생성합니다. 일단 확립되면 LID는 모든 L-DOPA 투여 후에 발생합니다. 운동 합병증은 5 년 동안 L-DOPA 치료를받는 PD 환자의 40 % -50 %에서 발생하며 발병률은 수년에 걸쳐 증가합니다7. PD 환자에서 LID의 발달에 관여하는 병태생리학적 기전이 아직 완전히 밝혀지지는 않았지만, 도파민성 탈신경화, 박동성 L-DOPA 투여, 선조체 단백질 및 유전자의 다운스트림 변화, 비도파민 전달 시스템의 이상은 이러한 원치 않는 부작용의 발생에 기여하는 인자이다 6,8,9,10.

신경독 6- 하이드 록시 도파민 (6-OHDA)은 설치류 11,12,13,14에서 PD를 연구하기위한 잘 특성화 된 도구입니다. 6-OHDA는 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않기 때문에 흑색 선조체 경로에 직접 주사해야합니다. 6-OHDA-유도된 도파민성 고갈은 농도- 및 부위-의존적이다15. 내측 전뇌 다발(MFB)에서 6-OHDA를 일방적으로 투여하면 설치류16,17,18,19에서 심각한(>90%) 흑색선체 손상이 발생할 수 있습니다. 중증 일방적 인 6-OHDA 병변 설치류에 L-DOPA를 만성적으로 투여하면 비정상적인 비자발적 운동 (AIM)이라고하는 운동 이상과 유사한 움직임이 나타납니다. 설치류에서의 운동 장애-유사 운동은PD 환자에서 LID와 관련된 유사한 분자적, 기능적 및 약리학적 메커니즘을 공유한다5. 따라서, 6-OHDA 병변 래트20 및 마우스21은 LID를 연구하기 위한 귀중한 전임상 모델이다. L-DOPA (5-20 mg / kg)의 치료 용량으로 만성적으로 (7-21 일) 치료했을 때, 일방적으로 6-OHDA 병변을 입은 쥐와 마우스는 병변과 반대쪽의 앞다리, 몸통 및 구강 안면 근육에 영향을 미치는 AIM의 점진적인 발달을 보여줍니다 17,18,19,20,22,23,24 . 이러한 움직임은 PD 환자25에서 L-DOPA 유도 피크 용량 운동 이상증과 유사한 시간 코스에서 나타나며과 운동 운동 및 근긴장 이상증을 특징으로합니다5. AIM은 일반적으로 심각도(예: 특정 AIM이 있는 경우)와 진폭(예: 각 움직임의 진폭으로 특징지어짐)5,23,25에 따라 점수가 매겨집니다.

LID의 6-OHDA 병변 설치류 모델은 얼굴 유효성을 나타냅니다 (즉, 모델은 인간 상태와 유사한 몇 가지 특성을 가짐) 5,11,26,27,28. PD 환자에서 발생하는 것과 유사한 설치류 AIM은 과운동(앞다리 및 구강설) 및 근긴장(축 방향) 운동29으로 간주되며 피크 선량 운동 이상증을 모방합니다. 분자 및 기능적 수준에서 설치류 모델은 FosB / ΔFosB 19,26,30,31,32,33 및 세로토닌 수송 체 (SERT) 34,35의 상향 조절과 같은 PD 환자 5와 많은 병리학 적 특성을 공유합니다. . 예측 타당성과 관련하여, PD 환자에서 LID를 감소시키는 약물 (예를 들어, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제 아만타딘)은 설치류 모델 22,36,37,38,39에서 항이동성 효능을 나타낸다.

설치류 AIM 등급 척도는 머리, 목 및 몸통에 영향을 미치는 AIM(축 방향 AIM), 과운동 앞다리 움직임(사지 AIM) 및 운동성 유사 구강 언어 운동(구강 언어 AIM)을 포함하는 4가지 AIM 하위 유형을 기반으로 만들어졌습니다. 반대쪽 회전 (기관차 AIMs)이 일방적으로 병변 된 설치류 20,22,23,25,40에도 존재하지만, LIDS 22,37,41의 특정 측정을 나타내지 않을 수 있기 때문에 운동 장애와 같은 운동으로 점수가 매겨지지 않았습니다.

여기에서는 PD의 중증 (>90 %) 일방적 인 6-OHDA 병변 쥐 모델에서 운동 장애 유사 운동 (축 방향, 사지 및 구강 언어 AIMs)을 유도하고 분석하는 방법을 설명합니다. 우리는 이전 문헌과 실험실 전문 지식을 기반으로 프로토콜을 구성했습니다.

Protocol

모든 실험은 Ribeirão Preto의 철학, 과학 및 편지 학부 윤리위원회 (CEUA/FFCLRP 18.5.35.59.5)에 따라 수행되었습니다. 1. 6-OHDA 병변 실험 시작 (6 주)에 체중이 200-250g 인 Sprague-Dawley 수컷 쥐를 사용하십시오. 표준 실험실 조건 (12:12 h 명암 주기, 06:00 h에 조명 켜짐, 온도 조절 시설 (22-24 ° C))에서 동물 (케이지 당 2-3 마리)을 수용하고 음식과 물을 자유롭게 사용할</em…

Representative Results

쥐에서 관찰된 AIMs 패턴은 인간 및 비인간 영장류에서 관찰된 패턴에 비해 더 간단하고 제한적이지만, 이 모델은 만성 L-DOPA 투여에 의해 유도된 과운동 및 근긴장유사 운동을 모두 재현합니다. 여기에서는 3 주 (월요일부터 금요일) 동안 L-DOPA (벤세 라지드 12.5mg / kg과 결합 된 5mg / kg)로 만성적으로 처리 된 일방적 인 6-OHDA 병변 쥐 그룹 (n = 10)에서 수집 한 데이터를 제시합니다. 그림 …

Discussion

이 프로토콜은 MFB에서 6-OHDA의 일방적 미세주입에 의해 유도된 PD의 래트 모델에서 AIMs를 유도하고 분석하는 방법을 보여줍니다. 저용량의 L-DOPA (5mg / kg, 벤세 라지드 12.5mg / kg과 병용)를 매일 만성적으로 투여하면 치료 3 주 동안 AIM이 발생했습니다. 시간적 분석은 AIM의 현저한 증가를 나타냈으며, L-DOPA 투여 후 30분에서 90분 사이에 피크 용량 운동 이상증이 관찰됩니다. AIM은 축, 사지 및 구강 언어 ?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

이 연구는 상파울루 연구 재단 (FAPESP, 보조금 2017/00003-0)의 지원을 받았습니다. 고등 교육 인력 향상을 위한 조정(CAPES)에 감사드립니다. Anthony R. West 박사, Heinz Steiner 박사, Kuei Y. Tseng 박사의 지원과 멘토링에 감사드립니다.

Materials

6-hydroxydopamine hydrobromide Sigma-Aldrich, USA H6507 Neurotoxin that produces degeneration of catecholaminergic terminals
Benzerazide hydrochloride Sigma B7283 Peripheral dopa-decarboxylase inhibitor
Camera Bullet IR Turbo HD (HD-TVI)  2.8mm B HIKVISION DS-2CE16C0T-IRP Camera used to record all behavior
Imipramine hidrochloride Alfa Aesar J63723 Norepinephrine transporter inhibitor (NET) used to protect noradrenergic neurons from 6-OHDA
Ketamine hydrochloride Ceva Animal Health Anesthesia for surgical intervention
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) methyl ester (hydrochloride) Cayman Chemical Company 16149 Dopamine precursor
Mirrors Used to observe the behavior of animals during experiments in all directions
Needles 0.30 x 13 mm PrecisionGlide Needles used to inject drugs
Sodium chloride (NaCl) Samtec Salt
Syringes 1 ml Sterile BD Plastipak Syringes used to inject drugs
Transparent cylinders Used to record animal behavior during experiments
Xylazine hydrochloride Ceva Animal Health Sedative, analgesic and muscle relaxant for surgical intervention
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Bariotto-dos-Santos, K., Ribeiro, D. L., Guimarães, R. P., Padovan-Neto, F. E. Rating L-DOPA-Induced Dyskinesias in the Unilaterally 6-OHDA-Lesioned Rat Model of Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (176), e62924, doi:10.3791/62924 (2021).
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