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신경과학

पार्किंसंस रोग के एक चूहे मॉडल में लेवोडोपा-प्रेरित डिस्किनेसियास का प्रेरण और मूल्यांकन

Published: October 14, 2021
doi:
10.3791/62970
, ,
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine,Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary’s

Summary

यह आलेख पार्किंसंस रोग के चूहे मॉडल में लेवोडोपा-प्रेरित डिस्किनेसिया को प्रेरित करने और मूल्यांकन करने के तरीकों का वर्णन करता है। प्रोटोकॉल डायस्टोनिक और हाइपरकाइनेटिक दोनों तरह के डिस्काइनेटिक व्यवहारों की एक श्रृंखला की तीव्रता और आवृत्ति के बारे में विस्तृत जानकारी प्रदान करता है, जो इस अपूर्ण चिकित्सा आवश्यकता को लक्षित करने वाले उपचारों का परीक्षण करने के लिए एक विश्वसनीय उपकरण प्रदान करता है।

Abstract

लेवोडोपा (एल-डोपा) पार्किंसंस रोग (पीडी) मोटर लक्षणों के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली स्वर्ण-मानक चिकित्सा बनी हुई है। हालांकि, अवांछित अनैच्छिक आंदोलनों को एल-डोपा-प्रेरित डिस्किनेसियास (एलआईडी) के रूप में जाना जाता है, इस डोपामाइन अग्रदूत के लंबे समय तक उपयोग के साथ विकसित होता है। यह अनुमान लगाया गया है कि LIDs की घटना उपचार के 10-15 वर्षों के भीतर पीडी के साथ लगभग 90% व्यक्तियों तक बढ़ जाती है। इस बीमारी के तंत्र को समझना और उपन्यास और प्रभावी एंटी-डिस्किनेसिया उपचार दोनों को विकसित करने के लिए चिकित्सीय हस्तक्षेपों के पूर्व-नैदानिक परीक्षण के लिए सुसंगत और सटीक मॉडलिंग की आवश्यकता होती है। पीडी के एक चूहे के मॉडल में 6-OHDA-प्रेरित निग्राल घावों के बाद LIDs के विश्वसनीय प्रेरण और व्यापक रेटिंग के लिए एक विस्तृत विधि यहां प्रस्तुत की गई है। चूहों में भरोसेमंद LID मूल्यांकन एक शक्तिशाली उपकरण प्रदान करता है जिसका उपयोग प्रयोगशालाओं में आसानी से किया जा सकता है ताकि पीडी वाले व्यक्तियों के लिए इस सामान्य उपचार-प्रेरित बोझ को कम करने या समाप्त करने पर केंद्रित उभरते हुए उपचारों का परीक्षण किया जा सके।

Introduction

हालांकि लेवोडोपा (एल-डीओपीए) को पहली बार पीडी 1,2 वाले व्यक्तियों के लिए उपचार के रूप में पेश किए जाने के बाद से 50 से अधिक साल हो गए हैं, यह पार्किंसंसियन मोटर लक्षणों के लिए सबसे प्रभावी चिकित्सा बनी हुई है। पीडी स्टेम से जुड़े नैदानिक मोटर लक्षण डोपामाइन (डीए) न्यूरॉन्स के नुकसान से सब्सटेंसिया निग्रा (एसएन) पार्स कॉम्पैक्टा में होते हैं, जिसके परिणामस्वरूप स्ट्रिएटम में उपलब्ध डोपामाइन में नाटकीय कमी होती है। एल-डीओपीए प्रभावी रूप से स्ट्रिएटल डीए के स्तर को पुनर्स्थापित करता है, जिसके परिणामस्वरूप रोग 3,4 में मोटर लाभ होता है। असंगत रूप से, दीर्घकालिक उपचार के साथ, पीडी वाले अधिकांश व्यक्ति एल-डोपा प्रेरित डिस्किनेसियास (एलआईडी) विकसित करेंगे, जिसमें कोरिया, डिस्टोनिया और एथेटोसिस शामिल हैं, जो अक्सर दैनिक जीवन की गतिविधियों को काफी प्रभावित करतेहैं 5,6,7।

जबकि कृन्तकों में LID के कई व्यवहार मॉडल मौजूद हैं, LIDs के मॉडलिंग और व्यवहार मूल्यांकन में अंतर ने प्रयोगशालाओं के बीच परिणामों की पुनरुत्पादन क्षमता के साथ-साथ पूर्व-नैदानिक पीडी अनुसंधान के लिए इन प्रयोगात्मक उपकरणों की विश्वसनीयता पर सवाल उठाया है। एक नैदानिक आंदोलन विकार विशेषज्ञ8 के साथ सहयोग में विकसित, वर्तमान प्रोटोकॉल LID प्रेरण और रेटिंग के लिए एक सरल विधि है और 6-hydroxydopamine (6-OHDA) का उपयोग करके पीडी के चूहे मॉडल में उपयोग के लिए उपयुक्त है- प्रेरित एकतरफा निग्राल 9,10 घाव। यहां प्रदान किए गए LID रेटिंग स्केल में विभिन्न व्यक्तिगत शरीर के अंगों में डिस्काइनेटिक व्यवहार की तीव्रता और आवृत्ति दोनों के लिए स्कोरिंग शामिल है। प्रयोगों के वर्कफ़्लो अनुकूलन और पार्किंसंस और डिस्काइनेटिक जानवरों की उचित देखभाल और हैंडलिंग के बारे में प्रासंगिक जानकारी भी प्रदान की जाती है।

Protocol

यहां प्रस्तुत जानवरों को संस्थागत दिशानिर्देशों के अनुपालन में बनाए रखा गया और संभाला गया। सभी पशु प्रक्रियाओं को मिशिगन स्टेट यूनिवर्सिटी इंस्टीट्यूशनल एनिमल केयर एंड यूज कमेटी (आईएसीयूसी) द्वारा…

Representative Results

पार्किंसंसियन चूहों में LIDs असामान्य अनैच्छिक आंदोलनों (AIMs) की एक श्रृंखला के रूप में प्रकट हो सकते हैं, जिसमें डिस्टोनिक, हाइपरकाइनेटिक और स्टीरियोटाइपिक व्यवहार शामिल हैं। इस तरह के व्यवहारों के लिए LI…

Discussion

प्रस्तुत किया गया है कि यहां पुनरुत्पादक प्रेरण और एक पार्किंसनियन चूहे के मॉडल में LIDs की रेटिंग के लिए विवरण दिए गए हैं, जो कि एकपक्षीय 6-OHDA के बाद nigrostriatal DA प्रणाली के एकतरफा 6-OHDA घाव के बाद हैं। हालांकि एक बा?…

Disclosures

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

हम पार्किंसंस रोग वाले सभी लोगों के संघर्षों को स्वीकार करना चाहते हैं और वे हर दिन जो ताकत और लचीलापन दिखाते हैं, विशेष रूप से केएससी के प्रिय पिता, मार्क स्टीस। यहां प्रतिनिधित्व किए गए काम को नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ न्यूरोलॉजिकल डिसऑर्डर एंड स्ट्रोक (NS090107, NS110398) और पार्किंसंस रोग फाउंडेशन इंटरनेशनल रिसर्च ग्रांट प्रोग्राम, अब पार्किंसंस फाउंडेशन द्वारा समर्थित किया गया था। हम भी उसके उत्कृष्ट संपादकीय सहायता के लिए मौली VanderWerp को स्वीकार करना चाहते हैं.

Materials

 100 Minutes Digital Timer Staples 1111764
 Compass CX Compact Scale Ohaus 30428202
5-(2-aminoethyl)-1,2,4-benzenetriol, monohydrobromide Cayman Chemicals 25330 6-OHDA is a catecholaminergic neurotoxin that is used to induce dopaminergic lesions and parkinsonian symptoms in rodents.
Allentown cages Allentown, LLC Rat900 Allentown cages provide the ability to view the rats from all sides.
BD Allergist Trays with Permanently Attached Needle BD BD 305540 For subcutaneous L-DOPA injections
Benserazide hydrochloride Sigma-Aldrich B7283 Benserazide is a peripheral decarboxylase inhibitor used with L-DOPA to to induce dyskinesia in rodent models of PD.
Glass amber scintillation vials Thermo Scientific B7921 Used for storage of L-DOPA/benserazide at -20 °C until mixed with sterile saline.
L-3,4-Dihydroxyphenylalanine methyl ester hydrochloride Sigma-Aldrich D1507 L-3,4-Dihydroxyphenylalanine methyl ester is a precursor to L-DOPA that crosses the blood-brain barrierand use to treat parkinsonian symptoms in rodents.
Paper Mate Sharpwriter Mechanical Pencils Staples 107250
Rodent nutritionally complete enrichment treats Bio-Serv F05478
Round Ice Bucket with Lid, 2.5 L Corning 432129
Standard Plastic Clipboard Staples 1227770
Steel wired 6' long movable shelving units Uline H9488 Width/Height can be adjusted to need/number of rats per experiment
Sterile Saline 0.9% Covidien/Argyle 1020 For mixing with L-DOPA/benserazide prior to subcutaneous injections.
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References

  1. Cotzias, G. C., Papavasiliou, P. S., Gellene, R. L-dopa in parkinson’s syndrome. New England Journal of Medicine. 281, 272 (1969).
  2. Yahr, M. D., Duvoisin, R. C., Schear, M. J., Barrett, R. E., Hoehn, M. M. Treatment of parkinsonism with levodopa. Archives of Neurology. 21 (4), 343-354 (1969).
  3. Bastide, M. F., et al. Pathophysiology of L-dopa-induced motor and non-motor complications in Parkinson’s disease. Progress in Neurobiology. 132, 96-168 (2015).
  4. Sellnow, R. C., et al. Regulation of dopamine neurotransmission from serotonergic neurons by ectopic expression of the dopamine D2 autoreceptor blocks levodopa-induced dyskinesia. Acta Neuropathologica Communications. 7 (1), 8 (2019).
  5. Bastide, M. F., Bezard, E. L-dopa induced dyskinesia in Parkinson’s disease]. Bulletin de l’Académie Nationale de Médecine. 199 (2-3), 201-212 (2015).
  6. Hauser, R. A., et al. ADS-5102 (Amantadine) extended-release capsules for levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s Disease (EASE LID 2 study): Interim results of an open-label safety study. Journal of Parkinson’s Disease. 7 (3), 511-522 (2017).
  7. Huot, P., Johnston, T. H., Koprich, J. B., Fox, S. H., Brotchie, J. M. The pharmacology of L-DOPA-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Pharmacological Reviews. 65 (1), 171-222 (2013).
  8. Steece-Collier, K., et al. Embryonic mesencephalic grafts increase levodopa-induced forelimb hyperkinesia in parkinsonian rats. Movement Disorders. 18 (12), 1442-1454 (2003).
  9. Thiele, S. L., Warre, R., Nash, J. E. Development of a unilaterally-lesioned 6-OHDA mouse model of Parkinson’s disease. Journal of Visualized Experiments. (60), e3234 (2012).
  10. Simola, N., Morelli, M., Carta, A. R. The 6-hydroxydopamine model of Parkinson’s disease. Neurotoxicity Research. 11 (3-4), 151-167 (2007).
  11. Borlongan, C. V., Hida, H., Nishino, H. Early assessment of motor dysfunctions aids in successful occlusion of the middle cerebral artery. Neuroreport. 9 (16), 3615-3621 (1998).
  12. Fleming, S. M. Behavioral outcome measures for the assessment of sensorimotor function in animal models of movement disorders. International Review of Neurobiology. 89, 57-65 (2009).
  13. Borlongan, C. V., Sanberg, P. R. Elevated body swing test: a new behavioral parameter for rats with 6-hydroxydopamine-induced hemiparkinsonism. Journal of Neuroscience. 15 (7), 5372-5378 (1995).
  14. Chang, J. W., Wachtel, S. R., Young, D., Kang, U. J. Biochemical and anatomical characterization of forepaw adjusting steps in rat models of Parkinson’s disease: studies on medial forebrain bundle and striatal lesions. 신경과학. 88 (2), 617-628 (1999).
  15. Lundblad, M., et al. Pharmacological validation of behavioural measures of akinesia and dyskinesia in a rat model of Parkinson’s disease. European Journal of Neuroscience. 15 (1), 120-132 (2002).
  16. Olsson, M., Nikkhah, G., Bentlage, C., Bjorklund, A. Forelimb akinesia in the rat Parkinson model: differential effects of dopamine agonists and nigral transplants as assessed by a new stepping test. Journal of Neuroscience. 15 (5), 3863-3875 (1995).
  17. Monville, C., Torres, E. M., Dunnett, S. B. Comparison of incremental and accelerating protocols of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. Journal of Neuroscience Methods. 158 (2), 219-223 (2006).
  18. Steece-Collier, K., et al. Striatal Nurr1, but not FosB expression links a levodopa-induced dyskinesia phenotype to genotype in Fisher 344 vs. Lewis hemiparkinsonian rats. Experimental Neurology. 330, 113327 (2020).
  19. Steece-Collier, K., et al. Genetic silencing of striatal CaV1.3 prevents and ameliorates levodopa dyskinesia. Movement Disorders. 34 (5), 697-707 (2019).
  20. Tayarani-Binazir, K. A., Jackson, M. J., Strang, I., Jairaj, M., Rose, S., Jenner, P. Benserazide dosing regimen affects the response to L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Behavioral Pharmacology. 23 (2), 126-133 (2012).
  21. Lindgren, H. S., Rylander, D., Ohlin, K. E., Lundblad, M., Cenci, M. A. The “motor complication syndrome” in rats with 6-OHDA lesions treated chronically with L-DOPA: relation to dose and route of administration. Behavioural Brain Research. 177 (1), 150-159 (2007).
  22. Suckow, M. A., Stevens, K. A., Wilson, R. P. . American College of Laboratory Animal Medicine series xvii. , 1268 (2012).
  23. Zhou, Y. Z., Alany, R. G., Chuang, V., Wen, J. Studies of the Rate Constant of l-DOPA Oxidation and Decarboxylation by HPLC. Chromatographia. 75, 597-606 (2012).
  24. Stroomer, A. E., Overmars, H., Abeling, N. G., van Gennip, A. H. Simultaneous determination of acidic 3,4-dihydroxyphenylalanine metabolites and 5-hydroxyindole-3-acetic acid in urine by high-performance liquid chromatography. Clinical Chemistry. 36 (10), 1834-1837 (1990).
  25. . PubChem Compound Summary for CID 6047, Levodopa Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Levodopa (2021)
  26. Merck. . The Merck Index 13th edn. , (2021).
  27. Ortner, N. J., et al. Lower affinity of isradipine for L-Type Ca(2+) channels during substantia nigra dopamine neuron-like activity: Implications for neuroprotection in Parkinson’s Disease. Journal of Neuroscience. 37 (228), 6761-6777 (2017).
  28. Hazra, A., Gogtay, N. Biostatistics series module 3: Comparing groups: Numerical variables. Indian Journal of Dermatology. 61 (3), 251-260 (2016).
  29. Mishra, P., Pandey, C. M., Singh, U., Keshri, A., Sabaretnam, M. Selection of appropriate statistical methods for data analysis. Annals of Cardiac Anaesthesia. 22 (3), 297-301 (2019).
  30. Divito, C. B., et al. Loss of VGLUT3 produces circadian-dependent hyperdopaminergia and ameliorates motor dysfunction and l-Dopa-Mediated dyskinesias in a model of Parkinson’s Disease. Journal of Neuroscience. 35 (45), 14983-14999 (2015).
  31. Henry, B., Crossman, A. R., Brotchie, J. M. Characterization of enhanced behavioral responses to L-DOPA following repeated administration in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson’s disease. Experimental Neurology. 151 (2), 334-342 (1998).
  32. Andersson, M., Hilbertson, A., Cenci, M. A. Striatal fosB expression is causally linked with l-DOPA-induced abnormal involuntary movements and the associated upregulation of striatal prodynorphin mRNA in a rat model of Parkinson’s disease. Neurobiology of Disease. 6 (6), 461-474 (1999).
  33. Cenci, M. A., Lee, C. S., Bjorklund, A. L-DOPA-induced dyskinesia in the rat is associated with striatal overexpression of prodynorphin- and glutamic acid decarboxylase mRNA. European Journal of Neuroscience. 10 (8), 2694-2706 (1998).
  34. Dekundy, A., Lundblad, M., Danysz, W., Cenci, M. A. Modulation of L-DOPA-induced abnormal involuntary movements by clinically tested compounds: further validation of the rat dyskinesia model. Behavioural Brain Research. 179 (1), 76-89 (2007).
  35. Collier, T. J., et al. Interrogating the aged striatum: robust survival of grafted dopamine neurons in aging rats produces inferior behavioral recovery and evidence of impaired integration. Neurobiology of Disease. 77, 191-203 (2015).
  36. Maries, E., et al. Focal not widespread grafts induce novel dyskinetic behavior in parkinsonian rats. Neurobiology of Disease. 21 (1), 165-180 (2006).
  37. Mercado, N. M., et al. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) enhances dopamine neuron graft efficacy and side-effect liability in rs6265 knock-in rats. Neurobiology of Disease. 148, 105175 (2021).
  38. Cenci, M. A., Crossman, A. R. Animal models of l-dopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease. Movement Disorders. 33 (6), 889-899 (2018).
  39. Lindenbach, D. Behavioral and cellular modulation of L-DOPA-induced dyskinesia by beta-adrenoceptor blockade in the 6-hydroxydopamine-lesioned rat. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 337 (3), 755-765 (2011).
  40. Petzinger, G. M. Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Movement Disorders. 16 (2), 202-207 (2001).
  41. Fox, S. H., Johnston, T. H., Li, Q., Brotchie, J., Bezard, E. A critique of available scales and presentation of the Non-Human Primate Dyskinesia Rating Scale. Movement Disorders. 27 (11), 1373-1378 (2012).
  42. Cenci, M. A., Ohlin, K. E. Rodent models of treatment-induced motor complications in Parkinson’s disease. Parkinsonism & Related Disorders. 15, 13-17 (2009).
  43. Cenci, M. A., Whishaw, I. Q., Schallert, T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat. Nature Reviews: Neuroscience. 3 (7), 574-579 (2002).
  44. Zhang, Y., et al. Aberrant restoration of spines and their synapses in L-DOPA-induced dyskinesia: involvement of corticostriatal but not thalamostriatal synapses. Journal of Neuroscience. 33 (28), 11655-11667 (2013).
  45. Konradi, C., et al. Transcriptome analysis in a rat model of L-DOPA-induced dyskinesia. Neurobiology of Disease. 17 (2), 219-236 (2004).
  46. Morin, N., Jourdain, V. A., Di Paolo, T. Modeling dyskinesia in animal models of Parkinson disease. Experimental Neurology. 256, 105-116 (2014).
  47. Cenci, M. A., Riggare, S., Pahwa, R., Eidelberg, D., Hauser, R. A. Dyskinesia matters. Movement Disorders. 35 (3), 392-396 (2020).

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Caulfield, M. E., Stancati, J. A., Steece-Collier, K. Induction and Assessment of Levodopa-induced Dyskinesias in a Rat Model of Parkinson’s Disease. J. Vis. Exp. (176), e62970, doi:10.3791/62970 (2021).
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