Denne undersøgelse har til formål at vise, at Progressive-Ratio Computer-Assisted Alcohol-Infusion System (CAIS) paradigmet er en pålidelig og følsom metode, der kan bruges til at undersøge de motiverende egenskaber forbundet med alkohol selvadministration hos mennesker.
Progressive Ratio (PR) selvadministrationsparadigme er en almindelig præklinisk metode, der bruges til at undersøge motivationen for et lægemiddel, der tilskrives en trang, belønning eller lindring af negativ påvirkning. Det computerassisterede alkoholinfusionssystem (CAIS) muliggør intravenøs alkoholselvadministrationsadfærd hos mennesker. Dette system giver efterforskeren kontrol over banen for hver inkrementel åndedrætsalkoholkoncentration (BrAC) belønning og den maksimale BrAC tilladte i en session. Dette paradigme giver deltagerne mulighed for at optjene disse alkoholbelønninger ved hjælp af en række knaptryk specificeret af efterforskeren. Systemet anvender en fysiologisk baseret farmakokinetisk modelbaseret algoritme for at opnå den samme inkrementelle BrAC-eksponering hos hver deltager. Deltagerne (n = 11) deltog i to identiske sessioner for at undersøge test-retest pålidelighed, og en yderligere gruppe (n = 73) gennemførte en enkelt session. Sessioner begyndte med en 25 minutters grundingsfase: deltagerne blev instrueret i at trykke på en knap et stigende antal gange pr. belønning og akkumulere fire standardiserede inkrementelle BrAC-baner. Den anden fase bestod af et ad-lib, PR-paradigme, der varede 125 min. Hver belønning krævede et stigende antal knaptryk. Mål for selvadministration omfattede: gennemsnitlig og peak BrAC, samlede optjente belønninger, samlede gram ethanol forbrugt pr. Enhed af totalt kropsvand, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige hastighed for knaptryk. Selvadministrationsforanstaltninger var stærkt korrelerede både mellem og inden for sessioner, hvilket demonstrerede test-retest pålidelighed og intern konsistens. Nyere drikkehistorie var stærkt forbundet med selvadministrationsforanstaltninger; tungere drikkere valgte større alkohol selvadministration. Disse resultater indikerer pålideligheden og følsomheden af denne progressive forhold intravenøs alkohol selvadministrationsmetode til vurdering af alkoholens motiverende egenskaber med potentiale for forbedret test af effektiviteten af nye lægemidler, der menes at reducere forbruget af alkohol. Denne metode kan bruges til at forstå de genetiske og miljømæssige determinanter for alkohol selvadministration hos mennesker.
De vanedannende egenskaber ved stoffer kan evalueres ved hjælp af selvadministrationsparadigmer. Selvadministrationsparadigmer er blevet brugt til at studere udviklingen af alkoholafhængighed i dyremodeller 1,2,3 samt effektiviteten af medicin, der anvendes til behandling af alkoholafhængighed ved at reducere drikke hos enkeltpersoner 4,5,6. For at vurdere alkoholens motiverende egenskaber blev der udviklet et progressivt forhold (PR) tidsplanparadigme ved anvendelse af intravenøs alkohol. PR-tidsplaner kræver en foruddefineret, stigende mængde arbejde for at opnå den næste belønning. Det sidste afsluttede niveau af arbejde for at opnå en belønning (samlede optjente belønninger) kaldes brudpunktet (BP). BP er således et mål for motivationen for denne forstærker.
Prækliniske undersøgelser har brugt PR-skemaparadigmet til at vurdere en række faktorer, der er involveret i motivationen til at arbejde for ethanol, såsom sigmareceptorer 7,8, glukokortikoidreceptor9, genetiske determinanter10 samt screening for molekylære mål for medicinudvikling11. Menneskelige undersøgelser har været mindre omfattende i deres brug af PR-paradigmet til at karakterisere motivationen for at søge alkohol, selvom det er blevet brugt til at studere andre misbrugsstoffer som heroin og kokain12,13.
Humane alkoholundersøgelser, der anvender en PR-tidsplan, har for det meste brugt orale alkohol-selvadministrationsmetoder, der undersøger effekten af naltrexon14 samt dopamin15 og nikotin16’s rolle i alkoholselvadministration. I disse undersøgelser administreres alkohol typisk ved indtagelse af en blanding af alkohol i forskellige koncentrationer i en række forskellige køretøjer og udføres ofte i en ‘laboratoriebarindstilling’. De tilbyder enten “standardiserede drikkevarer”, der indeholder faste mængder alkohol pr. drink eller kropsvægtjusterede mængder alkohol pr. drink 4,5,6,17,18, hvilket generelt sætter en maksimal eksponering. Indtagelses-PR-paradigmerne støder på flere vanskeligheder i forbindelse med dosering. Betydelig variation i absorptionen og mindre mængder i fordelingen og metabolismen af alkohol på tværs af deltagere betyder, at den inkrementelle BrAC-bane efter forbrug af hver belønning ikke kan kontrolleres eller standardiseres. Mængden af alkohol skal begrænses, således at den kumulative BrAC for den hurtigste absorber ikke overstiger de sikre grænser19. Motivationen til at søge alkohol er også underlagt variation i deltagernes forventninger og erfaringer med hensyn til de anvendte drikkevareegenskaber.
En alternativ tilgang omfatter intravenøs (IV) administration af alkohol. Den intravenøse selvadministrationssystemmetode for alkohol, der er beskrevet her, anvender en fysiologisk baseret farmakokinetisk (PBPK) model til løbende at beregne de nøjagtige infusionshastigheder, der kræves for at producere en specificeret BrAC. PBPK-modellens parametre er individualiserede baseret på kendte værdier for alder, køn, højde og vægt. Kompensation for individuelle forskelle i alkohols farmakokinetik og undgåelse af variabiliteten i absorption muliggør direkte kontrol af trinvis eksponering for alkohol ret sekundært gennem doseringen. Denne realtidsjustering giver eksperimentatoren kontrol over tidsforløbet for en persons inkrementelle BrAC til enhver ønsket hastighed, niveau og varighed af eksponering20,21. De inkrementelle eksponeringer er de samme for hver deltager, hvilket giver et paradigme, hvor variation i den samlede bane afspejler variation i deltagerens motivation snarere end farmakokinetiske variationer. Da dette intravenøse alkoholselvadministrationssystem beregner BrAC’s fremtidige tidsforløb i realtid, kan initiering af en belønning, der ville overstige en forudindstillet sikkerhedsgrænse, udelukkes22. Således nyder hver deltager sikker adgang til hele eksponeringsområdet designet i eksperimentet. Med IV-administration har deltageren heller ingen erfaring at basere forventninger om anden konsekvens af at drikke end effekten af alkohol.
Tidligere intravenøse selvadministrationsundersøgelser med alkohol ved hjælp af et frit adgangsparadigme viste høj variation mellem individer i selvadministrationsadfærd23 og høj test-retest pålidelighed i gentagne sessioner hos raske ikke-afhængige drikkere24. Intravenøs selvadministration af alkohol blev anvendt i en pilotundersøgelse, der anvendte en opmærksomhedsopgave som den krævede arbejdsform. Undersøgelsen konkluderede, at paradigmet er effektivt til at detektere en interaktion mellem genotype og lorazepambehandling i motivationen for at søge alkohol25. Efterfølgende arbejde identificerede kønsforskelle som reaktion på afholdenhed26. Denne model har vist sig at være en menneskelig translationel parallelmodel for præklinisk “ønsker” adfærd27. En anden undersøgelse ved hjælp af dette system viste, at de inducerede i en negativ humørtilstand, der udviste større negative hasterscorer, havde et højere breakpoint og højere kumulativt arbejde med kønsspecifikke effekter28,29.
I den aktuelle undersøgelse blev BrAC-belønninger leveret ved at infundere en 6% V / V ethanolopløsning gennem en vene i albuens ante-cubitale fossa30. Arbejdet blev defineret af antallet af knaptryk, der var nødvendige for at modtage en trinvis stigning i BrAC. Antallet af knaptryk steg for hver efterfølgende belønning. Da deltageren arbejdede for sin 10. belønning, skulle han/hun trykke på knappen 1.600 gange, og for den 15. næsten 10.000 gange. Hver belønning bestod af en stigning på 7,5 mg / dL i forhold til den nuværende BrAC, stigende med en hastighed på 3,0 mg / dL pr. Minut i 2,5 min og derefter faldende med en hastighed på -1,0 mg / dL pr. Minut, indtil den næste belønning blev indledt. De første 25 minutter bestod af fire priming-eksponeringer med 2,5 minutters mellemrum, dvs. modtagelse af alle fire priming-eksponeringer inden for de første 10 minutter, hvilket resulterede i en top BrAC tæt på 30 mg / dL. Denne procedure gjorde det muligt for deltageren at opleve en alkoholbelønning samt øve sig ved hjælp af knappen. Derefter hvilede deltageren i 15 min. Efter dette 25 minutters priming-interval begyndte en ad-lib PR-periode , der varede 2 timer. Mål for selvadministration omfattede: gennemsnitlig og peak BrAC, samlede optjente belønninger, samlede gram EtOH forbrugt pr. Enhed af totalt kropsvand, det samlede antal knaptryk og den gennemsnitlige trykhastighed for knaptryk.
Til dato har der været et lille antal undersøgelser af PR-skemaer med alkohol hos mennesker og færre, der bruger IV-alkohol. Derfor havde undersøgelsen til formål at udvikle en model med en PR-tidsplan ved hjælp af et computerassisteret selvadministrationssystem, som mennesker ville reagere på. Det andet mål var at evaluere test-retest pålideligheden af PR-alkoholforanstaltninger såsom BrAC-eksponering som følge af alkohol selvadministrationsadfærd og respons hos ikke-afhængige raske deltagere. Det tredje mål var at undersøge indflydelsen af nyere drikkehistorie og sex på denne alkohol selvadministrationsadfærd. Fordi den inkrementelle BrAC-eksponering var den samme på tværs af deltagerne, kunne indflydelsen af disse faktorer vurderes såvel som individuelle reaktioner på alkohol. Andre faktorer af interesse var personlighed og forventede mål.
Ved at demonstrere repeterbarheden af individets reaktion på PR-skemaet og dets følsomhed over for forskellige determinanter (såsom nyere drikkehistorie) kan dette paradigme kvalificeres til at evaluere effektiviteten af medicin på motivation for alkoholforstyrrelse samt genetikens rolle i alkoholforstyrrelse. Denne laboratorietilgang ville forbedre forståelsen af både genetiske og miljømæssige determinanter for alkohol selvadministrationsadfærd og motivation til at forbruge alkohol.
Denne protokol giver bevis for, at en progressiv forhold intravenøs alkohol selvadministrationsprocedure med succes måler motivation for alkoholforbrug hos mennesker. Metoden udvider den oprindelige prækliniske progressive ratio-model til mennesker37. Test-retest resultater indikerer, at dette paradigme giver en pålidelig protokol til at teste motivation for at søge alkohol på tværs af gentagne besøg. Denne protokol er også følsom over for variation i alkoholforbrugsadfærd under en session, foranstaltninger, der kan have potentiale til at påvirke motivationen for alkohol, såsom alkoholforventninger, og til at forbinde forskelle i nyere drikkehistorie og kan afspejle de subjektive reaktioner på alkohol inden for sessionen. Støtte til effektiviteten af denne procedure er også blevet offentliggjort andetsteds, hvilket viser større subjektiv respons med hensyn til ønske om mere alkohol 27,28,29,38 og større forbrug af alkohol 39.
Da intravenøs administration af alkohol kombineres med individualiserede PBPK-baserede beregninger af infusionshastigheden, opnås en signifikant forbedring af orale alkoholmetoder (som kan have en 3-4 gange forskel)19. CAIS reducerer signifikant disse interindividuelle forskelle i distribution og eliminering af alkohol ved at omgå gastrointestinal absorption. Ved hjælp af den førnævnte PBPK-modelbaserede algoritme20 foreskriver systemet derefter BrAC’s inkrementelle bane, som derefter kan justeres af efterforskeren for deres specifikke protokol 22,23,27.
Denne protokol giver en platform for alkoholforbrug, der er enkel at ændre for at matche de egenskaber, der studeres i deltagergruppen, og kan justeres for at afspejle spørgsmålet om interesse. For eksempel var inkluderingen af en primingfase specifik for denne undersøgelse; andre muligheder er at fjerne grundingsfasen eller at give et specifikt målniveau eller eksponering. Sådanne ændringer omfatter justeringer af belønningsegenskaberne, det arbejde, der kræves for at opnå en belønning, tidspunktet for alkohollevering, undersøgelsens længde, sikkerhedsafskæring og evnen til at inkludere en alternativ belønning, almindeligvis placebo (f.eks. Saltvand).
I forsøg med indtagelse af alkohol begrænser opmærksomheden på sikkerhedsproblemer den mængde alkohol, der er tilgængelig for deltageren til levering i løbet af en undersøgelse; den resulterende peak BrAC er typisk meget lavere end en deltager ville forbruge uden for laboratoriet. Ved hjælp af intravenøs infusion kombineret med individualiseret PBPK-modellering i realtid af BrAC’s fremtidige bane styrer systemet eksponeringen. En sikkerhedsgrænse kan ordineres, og alle deltagere har adgang til peak BrAC’er, der er typiske for binge drinking, hvis de vælger det. I øjeblikket anbefalede sikkerhedsgrænser er 120 mg / dL i moderat drikkere, 150 mg / dL i tunge drikkere, og 180 mg / dL i afhængige drikkere. I det frie adgangsparadigme vil nogle drikkere stadig nå og opretholde disse grænser. I PR-paradigmet kan peak BrAC-eksponeringen begrænses ved at specificere rækkefølgen af arbejdssætkrav i betragtning af den valgte inkrementelle belønningseksponering. Ved at anvende en progressiv-ratio-metode er resultatet, der bruges til at måle ønsket om alkohol, mængden af arbejde, der produceres for at modtage en eksponering for alkohol, der opfylder dette ønske. Derudover kan målingen af falske knaptryk være en begrænsning. Andre faktorer kan påvirke antallet af falske knaptryk, såsom træthed, den anvendte type knap (vores knap versus et klik på en mus) eller alkoholforgiftning. Variationer af denne tilgang som anvendt af Plawecki et al. er blevet brugt til at overvinde denne begrænsning ved hjælp af en modificeret PR-opgave kaldet Constant Attention Task (CAT)25,26.
Den vigtigste begrænsning er manglen på en naturalistisk indstilling, da denne procedure typisk udføres på et hospital eller laboratorieindstilling og bruger en metode til alkoholadministration uden for deltagerens erfaring. Mere fordelagtigt, ved at eliminere miljømæssige signaler for alkoholforbrug, giver disse begrænsninger eksperimenterne fleksibilitet til at introducere disse elementer tilbage i eksperimentet. For eksempel kan computerskærmen formateres til at omfatte en barindstilling, rummet, hvor eksperimentet udføres, kan ændres til at fremstå mere som en bar, olfaktoriske tegn på alkohol eller visuelle tegn på alkohol kan også introduceres.
Betydningen af denne metode er, at den giver direkte kontrol over inkrementel BrAC-eksponering, hvilket giver rækkevidde og fleksibilitet med hensyn til alkohollevering, som orale alkoholmetoder ikke kan give. Det er vigtigt, at dette progressive forhold intravenøse alkohol selvadministrationsparadigme oversætter arbejdsindsats til eksponeringer, der er konsistente inden for og på tværs af deltagere og producerer let målbare resultater. Opsætningsfilen, der definerer arbejdssekvenser og inkrementelle belønningseksponeringer, er enkel at ændre og skræddersy til eksperimenter. En alternativ metode til ordinering af arbejde, der bruger IV alkohol og progressivt forhold, inkluderer en opmærksomhedskomponent25,26. Denne metode kræver, at deltageren arbejder for alkoholen baseret på at udføre en opgave, der kræver konstant opmærksomhed for at udføre med succes. Denne metode tilpasser sig for at kompensere for både virkningerne af alkohol såvel som træthed.
En af de vigtigste anvendelser til denne metode er medicinudvikling i laboratorieindstillingen. Anvendelsen af dette system til relevante kliniske populationer er en meget lovende og vigtig retning for at bestemme effektiviteten af medicin på motivation for alkoholbelønninger. Test-retest af denne protokol understøtter foranstaltningernes pålidelighed, mens progressivt forhold letter bekymringen for tungere drikkere, der når BrAC-loftet, samtidig med at der opretholdes en foranstaltning, der direkte adresserer motivation for at søge alkohol. Desuden kan brugen af denne protokol give bedre mulighed for at undersøge genetiske og miljømæssige determinanter for alkoholsøgning.
The authors have nothing to disclose.
Dette arbejde blev støttet af National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism Division of Clinical and Biological Research (Z1A AA 000466). CAIS-softwaren blev udviklet med støtte fra Sean O’Connor, Martin Plawecki, James Hays og Victor Vitvitskiy fra Indiana Alcohol Research Center (P60 AA 07611). Martin Plawecki støttes også af NIAAA R01 AA027236. CAIS-PR paradigmer blev udviklet med yderligere støtte fra Ulrich Zimmermann og Vijay Ramchandani. Forfatterne takker Dr. Mary Lee, Dr. Nancy Diazgranados, Dr. David T. George og sygeplejerske Praktiserende Læge LaToya Sewell for medicinsk støtte og overvågning af deltagernes sikkerhed samt Dr. Reza Momenan for operationel støtte. Forfatterne vil også gerne takke personalet på 5-SW daghospitalet og 1-HALC alkoholklinikken på NIH Clinical Center. Forfatterne takker forskningsassistenterne for deres operationelle støtte til undersøgelsen, herunder Molly Zametkin, Jonathan Westman, Kristin Corey, Lauren Blau og Courtney Vaughan. Endelig er forfatterne taknemmelige og taknemmelige for det kliniske tilsyn og vejledning fra afdøde Dr. Daniel Hommer.
Alcohol Infusate | AKORN Pharmaceuticals | https://www.akorn.com/ | 95% ethanol solution can be purchased and diluted to 6% V/V ethanol solution. Must contact company for a quote |
Breath Alcohol Meter Draeger models 6820 or 5820 | Draeger Safety Diagnostics | https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Alcotest-6820; https://www.draeger.com/en-us_us/Applications/Products/Breath-Alcohol-and-Drug-Testing/Alcohol-Screening-Devices/Draeger-Alcotest-5820 | To collect breathalyzer readings |
Computer-assisted Alcohol Infusion System (CAIS) | Indiana University | To adapt CAIS for one's own research aims, contact the corresponding author Dr. Bethany Stangl and Dr. Martin Plawecki | |
Digital Refractometer | Atago | PR-32α (atago-usa.com) | To test the alcohol concentration of the infusate |
Griffin Powermate buttons | CDW Government Inc. | Item was discontinued 2018; currently working on a replacement | |
iMed Gemini PC-2TX Infusion Pump | Soma Technology, Inc. or DiaMedical USA | http://www.somatechnology.com/ OR https://diamedicalusa.com/medical-equipment/on-site-repairs-preventive-maintenance/infusion-pump-repair-service/alaris-infusion-pumps/alaris-imed-gemini-pc-2tx-infusion-pump-2/ | Infusion pump. Must contact company for a quote as product is not shown on the website. |
Laptop/Computer | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/search/computers/laptops-2-in-1s/laptops/?w=CB2&filter=af_system_notebook _type_cb2_ss%3a(%22Notebook%22) |
OS, Windows 7 or newer (with updates installed); Administrative privileges; MS Office (including Excel); At least 3 usb ports on PC, and a port multiplier depending on actual experiment. |
Secure Dongle | SecuTech | https://esecutech.com/store/unikey/unikey-drive/unikey-drive-2gb | For CAIS software and data storage |
StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M | CDW Government Inc. | StarTech.com 1 Port USB to RS232 DB9 Serial Adapter Cable – M/M – ICUSB232V2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter | CDW Government Inc. | StarTech.com 2 Port USB to RS-232 Serial DB9 Adapter Cable – Serial Adapter – ICUSB232C2 – – (cdwg.com) | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter F F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386543.aspx?pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
StarTech.com DB9 to RJ45 Modular Adapter M F serial adaptor | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-DB9-to-RJ45-Modular-Serial-Adapter-Black/386544.aspx?enkwrd=StarTech%20com%20DB9%20to%20RJ45%20Modular%20Adapter%20M%20F%20serial%20adapter&pfm=srh | To connect laptop to IV pump |
USB extension cable 12' | CDW Government Inc. | https://www.cdwg.com/shop/products/StarTech.com-10ft-USB-2.0-Extension-Cable-A-to-A-Cable-Black/2274398.aspx?pfm=srh | To connect and extend the button in reach of the participant |
VGA Cable 12' | BestBuy | https://www.bestbuy.com/site/insignia-12-vga-cable-black/5884115.p?skuId=5884115 | To connect monitor to laptop |