הכנה מורחבת של ביניים של Upatinib, ACT051-3
Summary
כאן, אנו מציגים פרוטוקול לסינתזה מורחבת של tert-butyl ביניים (5-toluenesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b] pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) של Upatinib.
Abstract
אופטינב, תרופה מעכבת יאנוס קינאז, פותחה על ידי חברת ביוטק לטיפול במחלות חיסוניות. התרכובת tert-butyl (5-toluenesulfonyl-5h-pyrrole [2,3-b], pyrazine-2-yl) carbamate (ACT051-3) היא מתווך חשוב של Upatinib. עד כה, הייצור התעשייתי היציב של מתחם ביניים זה (ACT051-3) לא דווח. במחקר זה, תיארנו את שיטת הסינתזה הספציפית ואת התהליך של התרכובת ACT051-3 במונחים של סינתזה במעבדה, הרחבת פיילוט וייצור תעשייתי. במהלך חקר מסלול התהליך עבור ACT051-3, בוצעו התאמות ושיפורים מתאימים רבים בתנאי התגובה, שהובילו לבסוף לפיתוח מוצלח של תהליך הייצור התעשייתי האופטימלי עבור ACT051-3. זמן התגובה כמעט הוכפל על ידי שינוי מצב האשלגן הפחמתי המעורב בתגובה, מה ששיפר מאוד את יעילות התגובה. בנוסף, על ידי החדרת N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) לתגובה, כמות הזרז היקר Pd(OAc)2 הופחתה פי 2.5 , מה שהוריד משמעותית את עלויות הייצור, אישר את ההיתכנות של מסלול תהליך זה ואת הייצור התעשייתי של ACT051-3, וסיפק את הביקוש בשוק עבור ביניים חשוב זה.
Introduction
Upatinib הפך מעכב Janus kinase 1 (JAK1) פופולרי ברחבי העולם לטיפול בהפרעות חיסוניות בשנים האחרונות 1,2. תרופה זו הדגימה השפעות טיפוליות משמעותיות על פסוריאטיקה (PsA) 3,4, דלקת מפרקים שגרונית (RA)5,6,7, ואטופיק דרמטיטיס (AD)8,9. בנוסף, בשל הסלקטיביות הגבוהה שלה10, Upatinib יש מגוון רחב של יישומים קליניים. Tert-butyl (5-tosyl-5h-pyrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl) carbamate (ACT051-3) הוא מתווך חשוב של Upatinib. המרכיבים המבניים העיקריים שלה הם טבעת פירול וטבעת פירזין, אשר ניתן להשתמש בהם להכנת מעכבי קינאז טריציקליים חדשים המכילים חנקן לטיפול במחלות חיסוניות וגידולים11.
Pilot scale-up הוא קנה מידה בינוני (50x-100x) של מסלול התהליך והתנאים שנקבעו על ידי מחקר פיילוט המעבדה, ואחריו בדיקות תהליך, חקירה תעשייתית ואופטימיזציה כדי לקבוע את הייצור התעשייתי הטוב ביותר ואת תנאי ההפעלה12.
נכון לעכשיו, מסלולי סינתזת מעבדה עבור תרכובת ביניים זו (ACT051-3) דווחו, אך הם בוצעו רק בקנה מידה קטן עקב בעיות של תפוקה נמוכה, תגובות מורכבות ודרישות ציוד גבוהות, שעדיין יש הרבה מקום לאופטימיזציה של11,13,14,15. עם זאת, נכון לעכשיו לא דווח על מסלול תהליך להרחבת פיילוט וייצור תעשייתי של מתחם הביניים ACT051-3.
לכן, במחקר זה, חקרנו את מסלול הפיילוט והייצור של התרכובת ACT051-3, תוך התייחסות למסלולים הסינתטיים המדווחים יותר במעבדה. בהשוואה למסלול הסינתזה המקורי במעבדה, בוצעו התאמות ושיפורים מתאימים רבים בתנאי התגובה, ונבדקו גורמים אחרים שעשויים להשפיע על תוצאות התגובה. לבסוף, זוהו פרמטרי התהליך המתאימים ביותר למסלול האופטימלי, וקיבלנו מסלול תהליך פשוט לתפעול, זול וידידותי לסביבה, המתאים להרחבת פיילוט וייצור ACT051-3.
Protocol
Representative Results
Discussion
תנאי התגובה של הסינתזה, כולל טמפרטורת התגובה, הזמן, בחירת ריאגנטים של התגובה והיחס בין החומרים, משפיעים על היתכנות התגובה, התשואות, הטוהר ועלות הייצור, במיוחד עבור ייצור בקנה מידה גדול.
בסינתזה במעבדה של ACT051-2, TsCl בצורה נוזלית (מומס ב- DMF; שלב 1.1.3) יכול לשמש בתגובה; עם זאת, הוא אינ…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אין כאן תודות שצריך להזכיר.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
