Upatinib 중간체의 확대 준비, ACT051-3
Summary
여기에서 우리는 Upatinib의 중간체 tert-부틸(5-톨루엔설포닐-5h-피롤[2,3-b]피라진-2-일)카바메이트(ACT051-3)의 스케일 업 합성을 위한 프로토콜을 제시합니다.
Abstract
야누스 키나제 억제제 약물인 우파티닙은 면역 질환을 치료하기 위해 생명공학 회사에서 개발했습니다. 화합물 tert- 부틸 (5- 톨루엔 설 포닐 -5h- 피롤 [2,3-b] 피라진 -2- 일) 카바 메이트 (ACT051-3)는 우파티 닙의 중요한 중간체이다. 현재까지, 이 중간체 화합물(ACT051-3)의 꾸준한 산업적 생산은 보고되지 않았다. 이 연구에서는 실험실 합성, 파일럿 스케일 업 및 산업 생산 측면에서 화합물 ACT051-3의 특정 합성 방법 및 공정을 설명했습니다. ACT051-3의 공정 경로를 탐색하는 동안 반응 조건에 대한 많은 적절한 조정 및 개선이 이루어졌으며 마침내 ACT051-3에 대한 최적의 산업 생산 공정의 성공적인 개발로 이어졌습니다. 반응에 관여하는 탄산칼륨의 상태를 변화시켜 반응시간을 거의 2배로 늘려 반응효율을 크게 향상시켰다. 또한 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 반응에 도입하여 고가의 촉매 Pd(OAc)2의 양을 2.5 배 감소시켜 생산 비용을 크게 낮추고 이 공정 경로의 타당성과 ACT051-3의 산업 생산을 확인하고 이 중요한 중간체에 대한 시장 수요를 충족시킵니다.
Introduction
우파티닙은 최근 몇 년 동안 면역 질환 치료를 위한 세계적으로 인기 있는 야누스 키나제 1(JAK1) 억제제가 되었습니다 1,2. 이 약물은 건선관절염(PsA)3,4, 류마티스 관절염(RA)5,6,7 및 아토피 피부염(AD)8,9에 대한 상당한 치료 효과를 입증했습니다. 또한, 높은 선택성10으로 인해, 우파티닙은 광범위한 임상 적용을 가지고 있다. tert- 부틸 (5- 토실 -5h- 파이롤로 [2,3-b] 피라진 -2- 일) 카바 메이트 (ACT051-3)는 우파티닙의 중요한 중간체입니다. 주요 구조적 구성 요소는 피롤 고리와 피라진 고리이며, 이는 면역 및 종양 질환 치료를 위한 새로운 질소 함유 삼환계 키나아제 억제제의 제조에 사용될 수 있다11.
파일럿 스케일 업(pilot scale-up)은 실험실 파일럿 연구에 의해 결정된 공정 경로 및 조건의 중간 규모 스케일 업(50x-100x)이며, 공정 테스트, 산업 조사 및 최적화를 통해 최상의 산업 생산 및 운영 조건을 결정합니다12.
현재, 이 중간 화합물(ACT051-3)에 대한 실험실 합성 경로가 보고되었지만 낮은 수율, 복잡한 반응 및 높은 장비 요구 사항의 문제로 인해 소규모로만 수행되었으며 여전히 최적화해야 할 여지가 많습니다(11,13,14,15). 그러나 현재 중간 화합물 ACT051-3의 파일럿 스케일 업 및 산업 생산을 위한 공정 경로는 보고되지 않았습니다.
따라서 본 연구에서는 더 잘 보고된 실험실 합성 경로를 참조하여 화합물 ACT051-3의 파일럿 스케일 업 및 생산 경로를 조사했습니다. 원래의 실험실 합성 경로와 비교하여 반응 조건에 많은 적절한 조정 및 개선이 이루어졌으며 반응 결과에 영향을 미칠 수 있는 기타 요인이 조사되었습니다. 마지막으로 최적의 경로에 가장 적합한 공정 파라미터를 파악하여 작동이 간편하고 비용이 저렴하며 환경 친화적인 공정 경로를 확보하여 ACT051-3의 파일럿 스케일업 및 생산에 적합했습니다.
Protocol
Representative Results
Discussion
반응 온도, 시간, 반응 시약 선택 및 물질 비율을 포함한 합성 반응 조건은 특히 스케일 업 생산의 경우 반응의 타당성, 수율, 순도 및 생산 비용에 영향을 미칩니다.
ACT051-2의 실험실 합성에서, 액체 형태의 TsCl (DMF에 용해, 단계 1.1.3)을 반응에 사용할 수 있습니다. 그러나 이 반응에 액체 TsCl을 사용하면 반응 시스템의 용매 양이 증가하여 더 많은 폐액이 발생하기 때문에 파일?…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
여기에 언급할 승인이 없습니다.
Materials
| 2-bromo-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | 19120110 | |
| 1,4-dioxane | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| 1H NMR | Bruker AVIII 500 | ||
| 37% chloride acid molecular grade | NEON | 02618 NEON | |
| 4-toluenesulfonyl chloride (TsCl) | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | AR A2010137 | |
| Anti-Chicken IgY (H+L), highly cross-adsorbed, CF 488A antibody produced in donkey | Sigma-Aldrich | SAB4600031 | |
| Anti-mouse IgG (H+L), F(ab′)2 | Sigma-Aldrich | SAB4600388 | |
| BD FACSCanto II | BD Biosciences | BF-FACSC2 | |
| BD FACSDiva CS&T research beads (CS&T research beads) | BD Biosciences | 655050 | |
| BD FACSDiva software 7.0 | BD Biosciences | 655677 | |
| Bovine serum albumin | Sigma-Aldrich | A4503 | |
| Centrifuge 5702 R | Eppendorf | Z606936 | |
| Circulating water vacuum pump | Guangzhou Zhiyan Instrument Co., Ltd | SHZ-D( ) |
|
| CML latex, 4% w/v | Invitrogen | C37253 | |
| Diatomite | Guangzhou Qishuo Chemical Co., Ltd. | / | |
| Double cone rotary vacuum dryer | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | SZE-500T | |
| enamel kettle | Jiangsu Yang-Yang Chemical Equipment Plant Inc | CS-03-002 | 1000L / 2000L |
| heptane | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| HPLC | Guangzhou aoyi Technology Trading Co., Ltd | LC-2030C 3D | |
| Large scale rotary evaporators | Guangzhou Xingshuo Instrument Co.,Ltd. | RE-2002 | |
| Low temperature and constant temperature stirring reaction bath | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | XHDHJF-3005 | |
| Low temperature coolant circulating pump | Guangzhou Jincheng Scientific Instrument Co., Ltd | XHDLSB-5/25 | |
| Megafuge 8R | Thermo Scientific | TS-HM8R | |
| N, N-Diisopropyl ethylamine (DIPEA) | Apicci Pharm | General Reagent | |
| N-dimethylformamide (DMF) | Guangzhou bell Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Octanoid acid | Sigma-Aldrich | O3907 | |
| Pd(OAc)2 | Xi'an Catalyst New Materials Co.,ltd. | 200704 | |
| Phosphate buffered saline | Sigma-Aldrich | 1003335620 | |
| Potassium carbonate (K2CO3) | Guangzhou Zhonghua Trade Co.,Ltd. | General Reagent | |
| Tert amyl alcohol | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| tert-Butyl carbamate | Nanjing Cook Biotechnology Co., Ltd. | General Reagent | |
| Thermo Mixer Heat/Cool | KASVI | K80-120R | |
| toluene | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | General Reagent | |
| Vacuum drying oven | Guangzhou Yuhua Instrument Co., Ltd | DZF-6090 | |
| Water | / | / | |
| Xantphos | Liaoning cook Biotechnology Co., Ltd | Asp20-44892 |
References
- Kerschbaumer, A., et al. Points to consider for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases with Janus kinase inhibitors: a systematic literature research. RMD Open. 6 (3), e001374 (2020).
- Fragoulis, G. E., Brock, J., Basu, N., McInnes, I. B., Siebert, S. The role for JAK inhibitors in the treatment of immune- mediated rheumatic and related conditions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 148 (4), 941-952 (2021).
- Shaw, T., et al. P220 Long-term safety profile of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, or ankylosing spondylitis. Rheumatology. 61, 133 (2022).
- Keeling, S., Maksymowych, W. P. JAK inhibitors, psoriatic arthritis, and axial spondyloarthritis: a critical review of clinical trials. Expert Review of Clinical Immunology. 17 (7), 701-715 (2021).
- Fleischmann, R., et al. Safety and efficacy of elsubrutinib or upadacitinib alone or in combination (ABBV-599) in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response or intolerance to biological therapies: a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 2 trial. The Lancet Rheumatology. 4 (6), e395-e406 (2022).
- Stamatis, P., Bogdanos, D. P., Sakka, L. I. Upadacitinib tartrate in rheumatoid arthritis. Drugs of Today. 56 (11), 723-732 (2020).
- Rubbert-Roth, A., et al. Trial of upadacitinib or abatacept in rheumatoid arthritis. The New England Journal of Medicine. 383 (16), 1511-1521 (2020).
- Asfour, L., Getsos Colla, T., Moussa, A., Sinclair, R. D. Concurrent chronic alopecia areata and severe atopic dermatitis successfully treated with upadacitinib. International Journal of Dermatology. 61 (11), e416-e417 (2022).
- Cantelli, M., et al. Upadacitinib improved alopecia areata in a patient with atopic dermatitis: A case report. Dermatologic Therapy. 35 (4), e15346 (2022).
- Traves, P. G., et al. JAK selectivity and the implications for clinical inhibition of pharmacodynamic cytokine signalling by filgotinib, upadacitinib, tofacitinib and baricitinib. Annals of the Rheumatic Diseases. 80 (7), 865-875 (2021).
- Rozema, M. J., et al. Development of a scalable enantioselective synthesis of JAK inhibitor upadacitinib. Organic Process Research & Development. 26 (3), 949-962 (2022).
- Wynn, J. P., Hanchar, R., Kleff, S., Senyk, D., Tiedje, T. Biobased technology commercialization: the importance of lab to pilot scale-up. Metabolic Engineering for Bioprocess Commercialization. , 101-119 (2016).
- Tang, C., et al. . Influenza virus replication inhibitor and use thereof. , (2020).
- Ren, Q., et al. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof. Center for Biotechnology Information. , (2020).
- Van Epps, S., et al. Design and synthesis of tricyclic cores for kinase inhibition. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 23 (3), 693-698 (2013).
- Paul, F., Patt, J., Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. Journal of the American Chemical Society. 116 (13), 5969-5970 (1994).
- Zhou, T., Ji, C. L., Hong, X., Szostak, M. Palladium-catalyzed decarbonylative Suzuki-Miyaura cross-coupling of amides by carbon-nitrogen bond activation. Chemical Science. 10 (42), 9865-9871 (2019).
- Sain, S., Jain, S., Srivastava, M., Vishwakarma, R., Dwivedi, J. Application of palladium-catalyzed cross-coupling reactions in organic synthesis. Current Organic Synthesis. 16 (8), 1105-1142 (2019).
- Takale, B. S., Kong, F. Y., Thakore, R. R. Recent applications of Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura and Buchwald-Hartwig couplings in pharmaceutical process chemistry. Organics. 3 (1), 1-21 (2021).
