Modelo ovino crónico de insuficiencia ventricular derecha y regurgitación tricúspide funcional

Summary

La insuficiencia ventricular derecha y la regurgitación tricúspide funcional se asocian con cardiopatía izquierda e hipertensión pulmonar, que contribuyen significativamente a la morbilidad y mortalidad en los pacientes. Establecer un modelo ovino crónico para estudiar la insuficiencia ventricular derecha y la regurgitación tricúspide funcional ayudará a comprender sus mecanismos, progresión y posibles tratamientos.

Abstract

La fisiopatología de la insuficiencia tricúspide funcional grave (FTR) asociada con la disfunción ventricular derecha es poco conocida, lo que lleva a resultados clínicos subóptimos. Nos propusimos establecer un modelo ovino crónico de FTR e insuficiencia cardíaca derecha para investigar los mecanismos de FTR. Veinte ovejas machos adultas (6-12 meses de edad, 62 ± 7 kg) se sometieron a toracotomía izquierda y ecocardiografía basal. Se colocó una banda de la arteria pulmonar (PAB) y se cinchó alrededor de la arteria pulmonar principal (PAP) para al menos duplicar la presión de la arteria pulmonar sistólica (SPAP), induciendo una sobrecarga de presión del ventrículo derecho (VD) y signos de dilatación del VD. PAB aumentó agudamente el SPAP de 21 ± 2 mmHg a 62 ± 2 mmHg. Los animales fueron seguidos durante 8 semanas, los síntomas de insuficiencia cardíaca fueron tratados con diuréticos y se utilizó ecocardiografía de vigilancia para evaluar la recolección de líquido pleural y abdominal. Tres animales murieron durante el período de seguimiento debido a un accidente cerebrovascular, hemorragia e insuficiencia cardíaca aguda. Después de 2 meses, se realizó una esternotomía mediana y una ecocardiografía epicárdica. De los 17 animales sobrevivientes, 3 desarrollaron regurgitación tricuspídea leve, 3 desarrollaron regurgitación tricúspide moderada y 11 desarrollaron regurgitación tricúspide grave. Ocho semanas de bandas de la arteria pulmonar dieron como resultado un modelo ovino crónico estable de disfunción ventricular derecha y FTR significativa. Esta gran plataforma animal se puede utilizar para investigar más a fondo las bases estructurales y moleculares de la falla del VD y la regurgitación tricúspide funcional.

Introduction

La insuficiencia ventricular derecha (FVR) es reconocida como un factor importante que contribuye a la morbilidad y mortalidad de los pacientes cardíacos. Las causas más comunes de FVR son la cardiopatía izquierda y la hipertensión pulmonar¹. Durante la progresión de la FVR, la insuficiencia tricúspide funcional (FTR) puede surgir como consecuencia de la disfunción del ventrículo derecho (RV), dilatación anular y remodelación subvalvular. La FTR moderada a grave es un predictor independiente de mortalidad^2,3, y se estima que 80%-90% de los casos de regurgitación tricuspídea son de naturaleza funcional⁴. La FTR en sí misma puede promover la remodelación ventricular adversa al influir en la poscarga o la precarga⁵. La válvula tricúspide ha sido considerada históricamente la válvula olvidada⁶, y se creía que el tratamiento de la cardiopatía del lado izquierdo resolvería la patología RV asociada y FTR⁷. Datos recientes han demostrado que esta es una estrategia defectuosa, y las guías clínicas actuales abogan por un enfoque mucho más agresivo para FTR⁴. Sin embargo, la fisiopatología de la FTR grave asociada a la disfunción ventricular derecha aún es poco conocida, lo que lleva a resultados clínicos subóptimos⁸. Los modelos animales grandes actualmente disponibles de FVR se basan en presión, volumen o sobrecarga mixta. Hemos descrito previamente un modelo animal grande de FVR y TR, pero sólo en un contexto agudo⁹.

El estudio actual se centra en un modelo ovino crónico de bandas de la arteria pulmonar (PAB) para aumentar la poscarga del VD (sobrecarga de presión) e inducir la disfunción del VD y la FTR. El modelo de poscarga es confiable y reproducible en comparación con los modelos de hipertensión pulmonar, en los cuales los cambios en la microvasculatura son menos predecibles y más probables¹⁰. El objetivo del estudio fue desarrollar un modelo animal grande crónico de FVR y FTR que imitara con mayor precisión la sobrecarga de presión del VD en pacientes con cardiopatía izquierda e hipertensión pulmonar. El establecimiento de tal modelo permitiría estudios en profundidad sobre la fisiopatología de la remodelación ventricular y valvular asociada con la disfunción del VD y la insuficiencia tricúspide. El modelo ovino fue elegido con base en nuestro trabajo previo sobre la válvula mitral y la literatura publicada que apoya las similitudes anatómicas y fisiológicas entre los corazones humanos y ovinos^11,12,13.

Para este estudio, 20 ovejas adultas (62 ± 7 kg) se sometieron a una toracotomía izquierda y banda de la arteria pulmonar principal (PAB) para al menos duplicar la presión de la arteria pulmonar sistólica (SPAP), induciendo así una sobrecarga de presión del VD. Los animales fueron seguidos durante 8 semanas, y los síntomas de insuficiencia cardíaca fueron tratados con diuréticos cuando clínicamente evidentes. La ecocardiografía de vigilancia se realizó periódicamente para evaluar la función del VD y la competencia valvular. Tras la finalización del protocolo experimental para el desarrollo del modelo (8 semanas), los animales fueron llevados de vuelta al quirófano para la esternotomía mediana y la implantación de cristales de sonomicrometría en las estructuras epicárdicas e intracardíacas. Este procedimiento se realizó mediante bypass cardiopulmonar con latidos cardíacos y con control bicaval. No hubo problemas para destetar a los animales del bypass cardiopulmonar o adquirir los datos de sonomicrometría en un entorno hemodinámico estable en estado estacionario sin la necesidad de inotrópicos para el soporte cardíaco derecho. Anticipamos realizar la anuloplastia con anillo tricúspide y otros procedimientos del corazón derecho en un futuro próximo utilizando un enfoque de toracotomía derecha en experimentos terminales y de supervivencia. La experiencia actual nos lleva a creer que será posible destetar a los animales del bypass cardiopulmonar sin dificultad y que la supervivencia a largo plazo es factible. Como tal, creemos que el modelo permitirá la realización de procedimientos cardíacos clínicamente pertinentes. A continuación se describen los pasos (perioperatorios y operatorios) realizados para llevar a cabo el protocolo experimental ovino.

Protocol

El protocolo fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Estatal de Michigan (IACUC) (Protocolo 2020-035, aprobado el 27/07/2020). Para este estudio, se utilizaron 20 ovejas machos adultas que pesaban 62 ± 7 kg. 1. Pasos preoperatorios Ayunar el animal 12 h antes de la cirugía (durante la noche). Coloque al animal en una silla de oveja (Figura 1) y prepárese para la canulación de…

Representative Results

Tras la finalización del protocolo experimental para el desarrollo del modelo (casi 8 semanas), los animales fueron llevados de vuelta a la sala de operaciones para la esternotomía mediana y la implantación de cristales de sonomicrometría en las estructuras epicárdicas e intracardíacas. Este procedimiento se realizó mediante bypass cardiopulmonar con latidos cardíacos y con control bicaval, como lo describió nuestro grupo en detalle anteriormente9. No hubo problemas para destetar a los an…

Discussion

En este modelo, 8 semanas de bandas de la arteria pulmonar dieron como resultado un modelo ovino crónico estable de disfunción ventricular derecha y, en la mayoría de los casos, una FTR significativa. Las fortalezas del modelo PAB crónico presentado incluyen el ajuste preciso de la poscarga durante el procedimiento, aunque su influencia en las respuestas del VD puede diferir. El modelo es adecuado para evaluar diversos grados de falla del VD o FTR, con la gravedad modulada por el grado de constricción de la arteria …

Materials

Anesthesia Machine Drager Narkomed MRI-2	Drager	4116091-001
angiocatheter	BD	BD382268	14GAx8.25cm
BD ChloraPrep Scrub Teal 26 ml applicator with a sterile solution
Blade #11	Bard-Parker	371111
Buprenorphine	HIKMA
cefazolin 1.0g	Hikma	0143-9924-90
Diprivan 200mg/20ml	63323-0269-29	FRESENIUS KABI
Electrosurgical generator Valleylab Force FX	Valleylab	CF5L44233A
Gentamicin Sulfate 40 mg / mL	Fresenius	406365
i-Stat Blood analyzer MN 300	Abbott
Lidocaine HCl 1%	Pfizer	243243
Open ligating clip appliers Horizon Medium	Teleflex	237061
PERMAHAND Silk Suture	PERMA HAND	SA 63H
Pinnacle Introducer sheath	Terrumo	RSS102	sheath length 10cm
Prolene 3-0	ETHICON	8684H
Titanium Clips Medium	Teleflex	2200
Umbilical tape	Ethicon	EFA 1165
VICRYL 2 coated undyed 1X54" TP-1	ETHICON	J 880T
Vicryl 2-0	ETHICON	J269H