Syntes av ett borylerat ibuprofenderivat genom Suzuki-korskoppling och alkenborakarboxyleringsreaktioner
Summary
Detta protokoll beskriver en detaljerad benchtop-katalytisk metod som ger ett unikt borylerat derivat av ibuprofen.
Abstract
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är bland de vanligaste läkemedlen som används för att hantera och behandla smärta och inflammation. År 2016 syntetiserades en ny klass av borfunktionaliserade NSAID (bora-NSAID) under milda förhållanden via kopparkatalyserad regioselektiv borakarboxylering av vinylarenor med användning av koldioxid (CO 2-ballong) och ett diborreduktant vid rumstemperatur. Denna ursprungliga metod utfördes huvudsakligen i ett handskfack eller med ett vakuumgasgrenrör (Schlenk-linje) under rigorösa luftfria och fuktfria förhållanden, vilket ofta ledde till irreproducerbara reaktionsresultat på grund av spårföroreningar. Detta protokoll beskriver en enklare och bekvämare bänkmetod för att syntetisera en representativ bora-NSAID, bora-ibuprofen. En Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktion mellan 1-brom-4-i-sobutylbensen och vinylboronsyrapinakolester producerar 4-isobutylstyren. Styren borakarboxyleras därefter regioselektivt för att ge bora-ibuprofen, en α-aryl-β-boryl-propionsyra, med gott utbyte i en multigramskala. Denna procedur möjliggör ett bredare utnyttjande av kopparkatalyserad borakarboxylering i syntetiska laboratorier, vilket möjliggör ytterligare forskning om bora-NSAID och andra unika borfunktionaliserade läkemedelsliknande molekyler.
Introduction
Organoboronföreningar har använts strategiskt i kemisk syntes i över 50 år 1,2,3,4,5,6. Reaktioner som hydroborationsoxidation 7,8,9,10, halogenering 11,12, aminering 13,14 och Suzuki-Miyaura korskoppling 15,16,17 har lett till betydande tvärvetenskapliga innovationer inom kemi och relaterade discipliner. Suzuki-Miyaura-reaktionerna står till exempel för 40% av alla kol-kolbindningsbildande reaktioner i jakten på läkemedelskandidater18. Suzuki-Miyaura-korskopplingsreaktionen producerar vinylarenor i ett steg från den halogenerade arenprekursorn19. Denna grönare katalytiska strategi är värdefull i förhållande till traditionella Wittig-synteser från aldehyder som har dålig atomekonomi och producerar en stökiometrisk trifenylfosfinoxidbiprodukt.
Det förutspåddes att en regioselektiv hetero (element) karboxylering av vinylarenor skulle möjliggöra direkt tillgång till nya hetero (element) innehållande icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som använder CO2 direkt i syntesen. Hetero(element)karboxyleringsreaktioner var dock ytterst sällsynta och begränsades till alkynyl- och allenylsubstrat före 201620,21,22. Utvidgningen av borakarboxyleringsreaktionen till vinylarenor skulle ge borfunktionaliserade NSAID, och borbaserade läkemedelskandidater (figur 1) har vunnit popularitet, vilket indikeras av FDA: s senaste beslut att godkänna kemoterapeutiskt bortezomib, den antifungala tavaborolen och den antiinflammatoriska crisaboroleen. Lewis-surheten hos bor är intressant ur läkemedelsdesignsynpunkt på grund av förmågan att lätt binda Lewis-baser, såsom dioler, hydroxylgrupper på kolhydrater eller kvävebaser i RNA och DNA, eftersom dessa Lewis-baser spelar viktiga roller i fysiologiska och patologiska processer23.
Detta katalytiska tillvägagångssätt för borakarboxylering bygger på borylcupration av alkenen med en Cu-borylintermediär, följt av CO2-insättning i den resulterande Cu-alkylintermediären. Laitar et al. rapporterade borylcupration av styrenderivat genom användning av (NHC)Cu-boryl24, och karboxylering av Cu-alkylarter har också visats25. År 2016 utvecklade Popp-labbet ett nytt syntetiskt tillvägagångssätt för att uppnå mild difunktionalisering av vinylarenor med hjälp av en (NHC) Cu-borylkatalysator och endast 1 atm gasformig CO226. Med hjälp av denna metod nås α-arylpropionsyrafarmakoforen i ett enda steg, och en ny outforskad klass av bormodifierade NSAID kan framställas med utmärkt utbyte. Under 2019 förbättrade katalytiska tillsatser katalysatoreffektiviteten och breddade substratomfånget, inklusive beredningen av ytterligare två nya borylerade NSAID27 (figur 1).
Tidigare borakarboxyleringsreaktioner av alkener kunde endast uppnås under stränga luftfria och fuktfria förhållanden med användning av en isolerad N-heterocyklisk karbenligerad koppar(I)-prekatalysator (NHC-Cu; NHC = 1,3-bis(cyklohexyl)-1,3-dihydro-2 H-imidazol-2-yliden, ICy). En bänkmetod där borylerat ibuprofen kan syntetiseras med användning av enkla reagens skulle vara mer önskvärt för det syntetiska samhället, vilket får oss att utveckla reaktionsbetingelser som möjliggör borakarboxylering av vinylarenor, särskilt 4-isobutylstyren, för att fortsätta från in situ-generationen av en NHC-Cu-prekatalysator och utan behov av en handskfack. Nyligen rapporterades ett borakarboxyleringsprotokoll med användning av imidazoliumsalter och koppar (I) -klorid för att generera in situ en aktiv NHC-ligerad koppar (I) katalysator28. Med hjälp av denna metod borakarboxylerades α-metylstyren för att ge ett 71% isolerat utbyte av den önskade produkten, om än med användning av en handskfack. Inspirerad av detta resultat utformades en modifierad procedur för borakarboxylattert-butylstyren utan att använda en kvävefylld handskfack. Den önskade borakarboxylerade tert-butylstyrenprodukten framställdes med 90% utbyte i en skala på 1,5 g. Glädjande nog kan denna metod tillämpas på 4-isobutylstyren för att producera ett bora-ibuprofen NSAID-derivat med måttligt utbyte. Farmakoforen för α-arylpropionsyra är kärnmotivet bland NSAID; Därför är syntetiska strategier som ger direkt tillgång till detta motiv mycket önskvärda kemiska omvandlingar. Här presenteras en syntetisk väg för att få tillgång till ett unikt bora-ibuprofen NSAID-derivat från ett rikligt, billigt 1-brom-4-isobutylbensenutgångsmaterial (~ $ 2,50 / 1 g) med måttligt utbyte i två steg, utan behov av en handskfack.
Protocol
Representative Results
Discussion
4-isobutylstyren (1) erhölls effektivt via en Suzuki-korskopplingsreaktion från billig, kommersiellt tillgänglig 1-brom-4-isobutylbensen och vinylboronsyrapinakolester. Jämfört med Wittig-metoden möjliggör denna reaktion produktion av önskad styren på ett mer miljövänligt sätt och med bättre atomekonomi. Reaktionsövervakning via TLC var avgörande för att säkerställa fullständig omvandling av 1-brom-4-isobutylbensensubstratet eftersom reaktioner som inte fortsatte till…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Vi vill tacka National Science Foundation CAREER och MRI-program (CHE-1752986 och CHE-1228336), West Virginia University Honors EXCEL Thesis Program (ASS & ACR), West Virginia University Research Apprenticeship (RAP) och Summer Undergraduate Research Experience (SURE) Program (ACR) och Brodie-familjen (Don och Linda Brodie Resource Fund for Innovation) för deras generösa stöd till denna forskning.
Materials
| 125 mL filtration flask | ChemGlass | ||
| 20 mL vial with pressure relief cap | ChemGlass | ||
| 4-isobutylbromobenzene | Matrix scientific | 8824 | |
| Anhydrous potassium carbonate | Beantown chemicals | 124060 | |
| Anhydrous sodium sulfate | Oakwood | 44702 | |
| Bis(pinacolato)diboron | Boron Molecular chemicals | BM002 | |
| Buchner funnel with rubber adaptor | ChemGlass | ||
| Carbon dioxide gas (Bone dry) | Mateson | Tygon tubing connects cylinder regulator to needle used for reaction purging | |
| COPPER(I) CHLORIDE, REAGENT GRADE, 97% | Aldrich | 212946 | |
| Dichloromthane – high purity | Fisher | D37-20 | |
| Diethyl ether – high purity | Fisher | E138-20 | |
| Erlenmyer Flask, 125 mL | ChemGlass | CG-8496-125 | |
| filter paper | Fisher | ||
| Heptane | Fisher | H360-4 | |
| Hydrochloric acid | Fisher | AC124635001 | |
| IKA stirring hot plate | Fisher | 3810001 RCT Basic MAG | |
| Nitrogen filled glove box | MBRAUN | ||
| Palladium(0) tetrakistriphenylphosine | Ark Pharm | ||
| SilicaFlash P60 silica gel | SiliCycle | R12030B | |
| Sodium bicarbonate | Fisher | S233-3 | |
| Sodium tert-butoxide | Fisher | A1994222 | |
| Tetrahydrofuran – high purity | Fisher | T425SK-4 | Dried on a GlassContours Solvent Purification System |
| Triphenylphosphine | Sigma | T84409 | |
| Vacuum/gas manifold | Used for glovebox boracarboxyaltion reaction setup | ||
| Vinylboronic acid pinacol ester | Oxchem |
References
- Bose, S. K., et al. First-row d-block element-catalyzed carbon-boron bond formation and related processes. Chemical Reviews. 121 (21), 13238-13341 (2021).
- Hemming, D., Fritzemeier, R., Westcott, S. A., Santos, W. L., Steel, P. G. Copper-boryl mediated organic synthesis. Chemical Society Reviews. 47 (19), 7477-7494 (2018).
- Taniguchi, T. Boryl radical addition to multiple bonds in organic synthesis. European Journal of Organic Chemistry. 2019 (37), 6308-6319 (2019).
- Budiman, Y. P., Westcott, S. A., Radius, U., Marder, T. B. Fluorinated aryl boronates as building blocks in organic synthesis. Advanced Synthesis & Catalysis. 363 (9), 2224-2255 (2021).
- Wang, M., Shi, Z. Methodologies and strategies for selective borylation of C-Het and C-C bonds. Chemical Reviews. 120 (15), 7348-7398 (2020).
- Tian, Y. -. M., Guo, X. -. N., Braunschweig, H., Radius, U., Marder, T. B. Photoinduced borylation for the synthesis of organoboron compounds: Focus review. Chemical Reviews. 121 (7), 3561-3597 (2021).
- Brown, H. C., Rathke, M. W., RogiC´, M. M., De Lue, N. R. Organoboranes for synthesis. 9. Rapid reaction of organoboranes with iodine under the influence of base. A convenient procedure for the conversion of alkenes into iodides via hydroboration. Tetrahedron. 44 (10), 2751-2762 (1988).
- Shegavi, M. L., Bose, S. K. Recent advances in the catalytic hydroboration of carbonyl compounds. Catalysis Science and Technology. 9 (13), 3307-3336 (2019).
- Clay, J. M., Vedejs, E. Hydroboration with pyridine borane at room temperature. Journal of the American Chemical Society. 127 (16), 5766-5767 (2005).
- Mao, L., Bose, S. K. Hydroboration of enynes and mechanistic insights. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (20), 4174-4188 (2020).
- Pattison, G. Fluorination of organoboron compounds. Organic & Biomolecular Chemistry. 17 (23), 5651-5660 (2019).
- Zhu, C., Falck, J. R. Transition metal-free ipso-functionalization of arylboronic acids and derivatives. Advanced Synthesis & Catalysis. 356 (11-12), 2395-2410 (2014).
- Chen, J., Li, J., Dong, Z. A review on the latest progress of Chan-Lam coupling reaction. Advanced Synthesis & Catalysis. 362 (16), 3311-3331 (2020).
- Rucker, R. P., Whittaker, A. M., Dang, H., Lalic, G. Synthesis of tertiary alkyl amines from terminal alkenes: Copper-catalyzed amination of alkyl boranes. Journal of the American Chemical Society. 134 (15), 6571-6574 (2012).
- Miyaura, N., Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds. Chemical Reviews. 95 (7), 2457-2483 (1995).
- Lennox, A. J. J., Lloyd-Jones, G. C. Selection of boron reagents for Suzuki-Miyaura coupling. Chemical Society Reviews. 43 (1), 412-443 (2014).
- Osakada, K., Nishihara, Y. Transmetalation of boronic acids and their derivatives: mechanistic elucidation and relevance to catalysis. Dalton Transactions. 51 (3), 777-796 (2022).
- Sharma, S., Das, J., Braje, W. M., Dash, A. K., Handa, S. A glimpse into green chemistry practices in the pharmaceutical industry. ChemSusChem. 13 (11), 2859-2875 (2020).
- Bhaskaran, S., Padusha, M. S. A., Sajith, A. M. Application of palladium based precatalytic systems in the Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions of chloro-heterocycles. ChemistrySelect. 5 (29), 9005-9016 (2020).
- Fujihara, T., Tani, Y., Semba, K., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed silacarboxylation of internal alkynes by employing carbon dioxide and silylboranes. Angewandte Chemie International Edition. 51 (46), 11487-11490 (2012).
- Tani, Y., Fujihara, T., Terao, J., Tsuji, Y. Copper-catalyzed regiodivergent silacarboxylation of allenes with carbon dioxide and a silylborane. Journal of the American Chemical Society. 136 (51), 17706-17709 (2014).
- Zhang, L., Cheng, J., Carry, B., Hou, Z. Catalytic boracarboxylation of alkynes with diborane and carbon dioxide by an N-heterocyclic carbene copper catalyst. Journal of the American Chemical Society. 134 (35), 14314-14317 (2012).
- Schwarz, J. . Atypical Elements in Drug Design. , (2016).
- Laitar, D. S., Tsui, E. Y., Sadighi, J. P. Copper(I) β-boroalkyls from alkene insertion: Isolation and rearrangement. Organometallics. 25 (10), 2405-2408 (2006).
- Mankad, N. P., Laitar, D. S., Sadighi, J. P. Synthesis, structure, and alkyne reactivity of a dimeric (carbene)copper(I) hydride. Organometallics. 23 (14), 3369-3371 (2004).
- Butcher, T. W., et al. Regioselective copper-catalyzed boracarboxylation of vinyl arenes. Organic Letters. 18 (24), 6428-6431 (2016).
- Perrone, T. M., et al. Beneficial effect of a secondary ligand on the catalytic difunctionalization of vinyl arenes with boron and CO2. ChemCatChem. 11 (23), 5814-5820 (2019).
- Knowlden, S. W., Popp, B. V. Regioselective boracarboxylation of α-substituted vinyl arenes. Organometallics. 41 (14), 1883-1891 (2022).
- Santoro, O., Collado, A., Slawin, A. M. Z., Nolan, S. P., Cazin, C. S. J. A general synthetic route to [Cu(X)(NHC)] (NHC = N-heterocyclic carbene, X = Cl, Br, I) complexes. Chemical Communications. 49 (89), 10483 (2013).
- Su, M., Huang, X., Lei, C., Jin, J. Nickel-catalyzed reductive cross-coupling of aryl bromides with vinyl acetate in dimethyl isosorbide as a sustainable solvent. Organic Letters. 24 (1), 354-358 (2022).
- JoVE. JoVE Science Education Database. Organic Chemistry. Degassing liquids with freeze-pump-thaw cycling. Journal of Visual Experiments. , (2022).
- Li, D., Ollevier, T. Mechanism studies of oxidation and hydrolysis of Cu(I)-NHC and Ag-NHC in solution under air. Journal of Organometallic Chemistry. 906, 121025-121035 (2018).
- Hernández-Díaz, S., Rodríguez, L. A. G. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Archives of Internal Medicine. 160 (14), 2093 (2000).
- Wolfe, M. M., Singh, G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. The New England Journal of Medicine. 340 (24), 1888-1899 (1999).
- Singh, G. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study. Archives of Internal Medicine. 156 (14), 1530-1536 (1996).
- Lichtenstein, D. R., Syngal, S., Wolfe, M. M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the gastrointestinal tract the double-edged sword. Arthritis & Rheumatism. 38 (1), 5-18 (1995).
- Singh, G., Triadafilopoulos, G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. The Journal of Rheumatology. 56, 18-24 (1999).
