אקס ויוו הדמיה מולטימודאלית מבוססת OCT של עיני תורם אנושיות למחקר על ניוון מקולרי תלוי גיל
Summary
בדיקות מעבדה יכולות למנף את הערך הפרוגנוסטי מההדמיה הרב-מודאלית מבוססת טומוגרפיית קוהרנטיות אופטית אורכית (OCT) של ניוון מקולרי תלוי גיל (AMD). עיניים מתורם אנושי עם ובלי AMD מצולמות באמצעות OCT, צבע, סריקת השתקפות אינפרא אדום קרוב לייזר, אופטלמוסקופיה, ו autofluorescence בשני אורכי גל עירור לפני חתך רקמות.
Abstract
רצף התקדמות לניוון מקולרי תלוי גיל (AMD) שנלמד מהדמיה קלינית מבוססת טומוגרפיה אופטית קוהרנטית (OCT) רב-מודאלית (MMI) עשוי להוסיף ערך פרוגנוסטי לממצאי המעבדה. בעבודה זו, ex vivo OCT ו- MMI יושמו על עיני תורם אנושי לפני חתך רקמת הרשתית. העיניים נמצאו מתורמים לבנים שאינם סוכרתיים בני ≥80, עם זמן מוות לשימור (DtoP) של ≤6 שעות. הגלובוסים נמצאו באתר, קיבלו טרפין בקוטר 18 מ”מ כדי להקל על הסרת הקרנית, וטובלים בפרפורמלדהיד חוצץ 4%. תמונות פונדוס צבעוניות נרכשו לאחר הסרת סגמנט קדמי עם היקף ניתוח ומצלמת SLR באמצעות תאורת טרנס, אפי ומבזק בשלוש הגדלות. הגלובוסים הונחו בחיץ בתוך תא שעוצב במיוחד עם עדשת דיופטר 60. הם צולמו עם תחום ספקטרלי OCT (קוביית מקולה של 30°, מרווח של 30 מיקרומטר, ממוצע = 25), החזר אינפרא אדום קרוב, אוטופלואורסצנטיות של 488 ננומטר ואוטופלואורסצנטיות של 787 ננומטר. עיני AMD הראו שינוי באפיתל פיגמנט הרשתית (RPE), עם משקעי דרוסן או דרוסנואידים תת-רשתית (SDD), עם או בלי ניאו-וסקולריזציה, וללא עדות לסיבות אחרות. בין יוני 2016 לספטמבר 2017 נמצאו 94 עיניים ימניות ו-90 עיניים שמאליות (DtoP: 3.9 ±-1.0 שעות). מתוך 184 העיניים, ל-40.2% היה AMD, כולל AMD בשלב הביניים המוקדם (22.8%), אטרופי (7.6%) וניאו-וסקולרי (9.8%), ול-39.7% היו מקולות ללא ייחוד. דרוסן, SDDs, מוקדים היפר-רפלקטיביים, ניוון וצלקות פיברו-וסקולריות זוהו באמצעות OCT. הממצאים כללו opacification רקמות, ניתוקים (bacillary, retinal, RPE, choroidal), שינוי ציסטי foveal, RPE גלי, ונזק מכני. כדי להנחות את חתך ההקפאה, נעשה שימוש בנפחי OCT כדי למצוא את הגומה המרכזית ואת ציוני הדרך של ראש עצב הראייה ופתולוגיות ספציפיות. אמצעי האחסון של ex vivo נרשמו באמצעי האחסון in vivo על-ידי בחירת פונקציית הייחוס למעקב אחר העיניים. הנראות ex vivo של הפתולוגיה הנראית in vivo תלויה באיכות השימור. בתוך 16 חודשים, 75 עיניים מהירות של תורם DtoP בכל שלבי AMD התאוששו ובויימו בשיטות MMI קליניות.
Introduction
חמש עשרה שנים של ניהול ניוון מקולרי הקשור לגיל ניאו-וסקולרי (AMD) עם טיפול אנטי-VEGF בהנחיית טומוגרפיה קוהרנטית אופטית (OCT) הציעו תובנות חדשות לגבי רצף ההתקדמות והמיקרו-ארכיטקטורה של גורם שכיח זה לאובדן ראייה. הכרה מרכזית היא כי AMD היא מחלה תלת ממדית המערבת את הרשתית הנוירו-חושית, אפיתל פיגמנט הרשתית (RPE) וכורואיד. כתוצאה מהדמיית OCT של מטופלי ניסוי ועיניים עמיתות של מטופלי מרפאה מטופלים, תכונות הפתולוגיה מעבר לאלה הנראות על ידי צילום פונדוס צבע, תקן קליני במשך עשרות שנים, מוכרות כיום. אלה כוללים neovascularization intraretinal (סוג 3 מקולריזציה neovascularization1, לשעבר התפשטות אנגיומטית), משקעי drusenoid subretinal (SDDs, המכונה גם pseudodrusen רשתית)2, מסלולים מרובים של גורל RPE3,4, ותאי Müller גליוטי אינטנסיבי ניוון 5,6.
מערכות מודל חסרות מקולה (תאים ובעלי חיים) משחזרות כמה פרוסות של מחלה מורכבת זו 7,8,9. הצלחה נוספת בהקלת הנטל של AMD יכולה להגיע מגילוי וחקירה של פתולוגיה ראשונית בעיניים אנושיות, הבנת ההרכב התאי הייחודי של המקולה, ולאחר מכן תרגום למערכות מודל. דו”ח זה מתאר שיתוף פעולה בן שלושה עשורים בין מעבדת מחקר אקדמית לבין בנק עיניים. המטרות של שיטות אפיון הרקמות המתוארות כאן הן כפולות: 1) ליידע את טכנולוגיית האבחון המתפתחת על ידי הדגמת הבסיס של מראה פונדוס ומקורות אותות הדמיה במיקרוסקופיה, ו-2) לסווג דגימות AMD עבור טכניקות גילוי מולקולרי ממוקדות (אימונוהיסטוכימיה) ובלתי ממוקדות (ספקטרומטריית מסות הדמיה, IMS ושעתוק מרחבי) המשמרים את הגומה המרכזית העשירה בחרוט בלבד ואת הפארא והפריפוביה העשירה במוט. מחקרים כאלה יכולים להאיץ את התרגום ל-OCT קליני, שעבורו רצף התקדמות ומעקב אורכי אפשריים באמצעות מעקב עיניים. טכנולוגיה זו, שנועדה לנטר את השפעות הטיפול, רושמת סריקות מביקור אחד במרפאה למשנהו באמצעות כלי דם ברשתית. קישור OCT במעקב עיניים לתוצאות מעבדה שהתקבלו בטכניקות הרסניות יכול לספק רמה חדשה של ערך פרוגנוסטי לממצאים מולקולריים.
בשנת 1993 צילמה מעבדת המחקר תצלומי צבע של פונדוס לאחר המוות על פילם10. מאמץ זה קיבל השראה מהפוטומיקרוסקופיה וההיסטולוגיה המעולות של הרשתית ההיקפית האנושית על ידי Foos ועמיתיו 11,12,13 והמתאמים הקליניים הנרחבים של AMD על ידי Sarks et al.14,15. החל משנת 2009 אומצה הדמיה מולטימודאלית ex vivo (MMI) המעוגנת בתחום הספקטרלי OCT. מעבר זה קיבל השראה ממאמצים דומים של אחרים 16,17 ובמיוחד מההבנה שכל כך הרבה ממבנה העל שתואר על ידי הסארקים היה זמין בתלת מימד, לאורך זמן, במרפאה 18,19. המטרה הייתה לרכוש עיניים עם מקולה מחוברת במסגרת זמן סבירה למחקרים חזקים של פנוטיפים ברמה התאית ברשתית, RPE וכורואיד. הכוונה הייתה לעבור מסטטיסטיקה “לפי עין” ל”סוג נגע”, תקן שהושפע מהמושגים “רובד פגיע” ממחלות לב וכלי דם20,21.
הפרוטוקול בדו”ח זה משקף ניסיון עם כמעט 400 זוגות עיניים של תורמים שהצטרפו בכמה זרמים. בשנים 2011-2014 נוצר אתר פרויקט MACULA של היסטופתולוגיה של AMD, הכולל עובי שכבות וביאורים מ-142 דגימות ארכיוניות. עיניים אלה נשמרו בין השנים 1996-2012 בקיבוע גלוטראלדהיד-פרפורמלדהיד עבור היסטולוגיה של שרף אפוקסי ברזולוציה גבוהה ומיקרוסקופ אלקטרונים. כל הפונדי צולמו בצבע כאשר התקבלו וצולמו מחדש על ידי OCT ממש לפני ההיסטולוגיה. מחזיק עיניים שתוכנן במקור למחקרי עצבי ראייה22 שימש כדי להכיל ניקוב רקמה בעובי מלא בקוטר 8 מ”מ שבמרכזו הגומה המרכזית. לאתר הועלו סריקות OCT B דרך מרכז הגומה ואתר 2 מ”מ מעולה, המתאים להיסטולוגיה באותן רמות, בתוספת צילום פונדוס צבעוני. הבחירה במטוסי OCT הוכתבה על ידי הבולטות של הפתולוגיה של AMD תחת הגומה23 והבולטות של SDD באזורים עשירים במוטות העדיפים על הגומה24,25.
החל משנת 2013, עיניים שצולמו עם MMI מעוגן OCT במהלך החיים היו זמינות לקורלציות קלינאופתולוגיות ישירות. רובם (7 מתוך 10 תורמים) היו מטופלים במרפאת הפניית רשתית (מחבר: K.B.F.), שהציעה רישום הנחיות מתקדם לחולים המעוניינים לתרום את עיניהם לאחר המוות למטרות מחקר. העיניים שוחזרו ונשמרו על ידי בנק העיניים המקומי, הועברו למעבדה והוכנו באותו אופן כמו העיניים של פרויקט מקולה. כרכי OCT קליניים לפני המוות נקראו בצורה חלקה במעבדה, ובכך התאימו את המאפיינים הפתולוגיים שנראו במהלך החיים עם התכונות שנראו במיקרוסקופ26.
החל משנת 2014, איסוף עיניים פרוספקטיבי החל על ידי בדיקת AMD בעיניים תורמות ללא היסטוריה קלינית אך נשמר במהלך מגבלת זמן מוגדרת (6 שעות). למטרה זו, מחזיק העיניים שונה כדי להתאים כדור הארץ כולו. זה הפחית את הסיכוי לניתוק סביב הקצוות החתוכים של אגרוף 8 מ”מ ששימש בעבר. העיניים נשמרו בפרפורמלדהיד חוצץ 4% לאימונוהיסטוכימיה והועברו ל-1% למחרת לאחסון לטווח ארוך. בשנים 2016-2017 (טרום המגפה) החלימו 184 עיניים מ-90 תורמים. הנתונים הסטטיסטיים והתמונות בדוח זה מופקים מסדרה זו. במהלך תקופת המגפה (הסגרים של 2020 ולאחריה), אוספים פוטנציאליים לשיתופי פעולה בתמלול ו- IMS נמשכו בקצב מופחת, בעיקר בשיטות 2014.
קיימות שיטות אחרות להערכת עין התורם. מערכת הדירוג של מינסוטה (MGS) 27,28 מבוססת על המערכת הקלינית AREDS לצילום פונדוס צבע 29. המגבלות של שיטה זו כוללות שילוב של AMD אטרופי וניאו-וסקולרי לשלב אחד של “AMD מאוחר”. יתר על כן, MGS כרוך בהסרת הרשתית neurosensory לפני תיעוד צילום של choroid RPE. שלב זה מנתק SDDs בדרגות שונות30,31 ומסיר את ההתאמה המרחבית של הרשתית החיצונית ומערכת התמיכה שלה. לפיכך, המאמצים לקשר בין ביקוש מטבולי ואיתות מהרשתית לפתולוגיה בכורואיד RPE עלולים להיפגע. מערכת יוטה יישמה MMI באמצעות צילום צבע ex vivo ו-OCT כדי לסווג עיניים המיועדות לדיסקציה לאזורים עבור RNA ומיצוי חלבונים32. למרות שהוא עדיף על מיצוי משקפיים שלמים, אזור קוטר 3 מ”מ בסיכון הגבוה ביותר להתקדמות AMD33,34 מייצג רק 25% מניקוב במרכז גומה מרכזית בקוטר 6 מ”מ. לכן, טכניקות שיכולות למקם ממצאים בהתייחסות לגומה המרכזית, כגון חתך טורי לאימונוהיסטוכימיה, הן יתרון.
Protocol
Representative Results
Discussion
באמצעות גישת סינון מבוססת אוכלוסייה במהלך תקופה של 16 חודשים בעידן שלפני הקורונה, ניתן היה לרכוש 75 עיניים מתורם עם AMD. כולם שוחזרו עם DtoP קצר ובויימו באמצעות MMI מעוגן OCT. קריטריון הגיל (>80 שנים) נמצא מחוץ לטווח הגילאים האופייני לשחזור רקמות המיועדות לקרניות הניתנות להשתלה. למרות הגיל המתקדם, הק…
Disclosures
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
אנו מודים להיידלברג הנדסה על המכשור והעיצוב של מחזיק העין המקורי, ריצ’רד פ. ספייד MD על המבוא לדימות רב-מודאלי מבוסס OCT, כריסטופר גירקין MD על הקלת הגישה להתקני הדמיה קליניים, ודייוויד פישר על איור 1. ההתאוששות של עיני התורם האנושי למחקר נתמכה על ידי מענקי המכונים הלאומיים לבריאות (NIH) R01EY06019 (C.A.C.), P30 EY003039 (Pittler), R01EY015520 (Smith), R01EY027948 (C.A.C., T.A.) R01EY030192 (Li), R01EY031209 (Stambolian) ו-U54EY032442 (Spraggins), IZKF Würzburg (N-304, T.A.), קרן EyeSight של אלבמה, הקרן הבינלאומית לחקר הרשתית (C.A.C.), יוזמת ארנולד ומייבל בקמן למחקר מקולרי (C.A.C.), ומחקר למניעת עיוורון AMD Catalyst (Schey).
Materials
| Beakers, 250 mL | Fisher | # 02-540K | |
| Bottles, 1 L, Pyrex | Fisher | # 10-462-719 | storage for preservative |
| Bunsen burner or heat source | Eisco | # 17-12-818 | To melt wax |
| Camera, digital | Nikon D7200 | D7200 | |
| Computer and storage | Apple | iMac Pro; 14 TB external hard drive | Image storage |
| Container, insulated | Fisher | # 02-591-45 | For wet ice |
| Containers, 2 per donor, 40 mL | Fisher | Sameco Bio-Tite 40 mL # 13-711-86 | For preservative |
| Crucible, quartz 30 mL | Fisher | # 08-072D | Hold globe for photography |
| Cylinder, graduate, 250 mL | Fisher | # 08-549G | |
| Disinfectant cleaning supplies | https://www.cardinalhealth.com/en/product-solutions/medical/infection-control/antiseptics.html | ||
| Eye holder with lens and mounting bracket | contact J. Messinger | jeffreymessinger@uabmc.edu | custom modification of Heidelberg Engineering original design |
| Face Protection Masks | Fisher | # 19-910-667 | |
| Forceps, Harmon Fix | Roboz | # RS-8247 | |
| Forceps, Micro Adson | Roboz | # RS-5232 | |
| Forceps, Tissue | Roboz | # RS-5172 | |
| Glass petri dish, Kimax | Fisher | # 23064 | |
| Gloves Diamond Grip | Fisher | # MF-300 | |
| Gowns GenPro | Fisher | # 19-166-116 | |
| Image editing software | Adobe | Photoshop 2021, Creative Suite | |
| KimWipes | Fisher | # 06-666 | |
| Lamps, 3 goosenecks | Schott Imaging | # A20800 | |
| Microscope, stereo | Nikon | SMZ 1000 | for dissection |
| Microscope, stereo | Olympus | SZX9 | color fundus photography |
| Paraformaldehyde, 20% | EMS | # 15713-S | for preservative; dilute for storage |
| pH meter | Fisher | # 01-913-806 | |
| Phosphate buffer, Sorenson’s, 0.2 M pH 7.2 | EMS | # 11600-10 | |
| Ring flash | B & H Photo Video | Sigma EM-140 DG | |
| Ruby bead, 1 mm diameter | Meller Optics | # MRB10MD | |
| Safety Glasses 3M | Fisher | # 19-070-940 | |
| Scanning laser ophthalmoscope | Heidelberg Engineering | HRA2 | |
| Scissors, curved spring | Roboz | # RS-5681 | |
| Sharps container | Fisher | # 1482763 | |
| Shutter cord, remote | Nikon | MC-DC2 | |
| Spectral Domain OCT device | Heidelberg Engineering | Spectralis HRA&OCT | https://www.heidelbergengineering.com/media/e-learning/Totara-US/files/pdf-tutorials/2238-003_Spectralis-Training-Guide.pdf |
| Stainless steel ball bearing, 25.4 mm diameter | McMaster-Carr | # 9529K31 | |
| Tissue marking dye, black | Cancer Diagnostics Inc | # 0727-1 | |
| Tissue slicer blades | Thomas Scientific | # 6767C18 | |
| Trephine, 18-mm diameter | Stratis Healthcare | # 6718L | |
| TV monitor (HDMI) and cord for digital camera | B&H Photo Video | BH # COHD18G6PROB | for live viewing and remote camera display features |
| Wax, pink dental | EMS | # 72670 | |
| Wooden applicators | Puritan | # 807-12 |
References
- Spaide, R. F., et al. Consensus nomenclature for reporting neovascular age-related macular degeneration data: Consensus on neovascular age-related macular degeneration nomenclature study group. Ophthalmology. 127 (5), 616-636 (2020).
- Spaide, R. F., Ooto, S., Curcio, C. A. Subretinal drusenoid deposits a.k.a. pseudodrusen. Survey of Ophthalmology. 63 (6), 782-815 (2018).
- Curcio, C. A., Zanzottera, E. C., Ach, T., Balaratnasingam, C., Freund, K. B. Activated retinal pigment epithelium, an optical coherence tomography biomarker for progression in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 58 (6), 211-226 (2017).
- Cao, D., et al. Hyperreflective foci, OCT progression indicators in age-related macular degeneration, include transdifferentiated retinal pigment epithelium. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 62 (10), 34 (2021).
- Zanzottera, E. C., et al. Visualizing retinal pigment epithelium phenotypes in the transition to geographic atrophy in age-related macular degeneration. Retina. 36, S12-S25 (2016).
- Edwards, M. M., et al. Subretinal glial membranes in eyes with geographic atrophy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 58 (3), 1352-1367 (2017).
- Zhang, Z., Shen, M. M., Fu, Y. Combination of AIBP, apoA-I, and aflibercept overcomes anti-VEGF resistance in neovascular AMD by inhibiting arteriolar choroidal neovascularization. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 63 (12), 2 (2022).
- Jiang, M., et al. Microtubule motors transport phagosomes in the RPE, and lack of KLC1 leads to AMD-like pathogenesis. Journal of Cell Biology. 210 (4), 595-611 (2015).
- Collin, G. B., et al. Disruption of murine Adamtsl4 results in zonular fiber detachment from the lens and in retinal pigment epithelium dedifferentiation. Human Molecular Genetics. 24 (24), 6958-6974 (2015).
- Curcio, C. A., Medeiros, N. E., Millican, C. L. The Alabama Age-related Macular Degeneration Grading System for donor eyes. Investigative Ophthalmology and Visual Science. 39 (7), 1085-1096 (1998).
- Bastek, J. V., Siegel, E. B., Straatsma, B. R., Foos, R. Y. Chorioretinal juncture. Pigmentary patterns of the peripheral fundus. Ophthalmology. 89 (12), 1455-1463 (1982).
- Lewis, H., Straatsma, B. R., Foos, R. Y., Lightfoot, D. O. Reticular degeneration of the pigment epithelium. Ophthalmology. 92 (11), 1485-1495 (1985).
- Lewis, H., Straatsma, B. R., Foos, R. Y. Chorioretinal juncture. Multiple extramacular drusen. Ophthalmology. 93 (8), 1098-1112 (1986).
- Sarks, J. P., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C. Evolution of geographic atrophy of the retinal pigment epithelium. Eye. 2 (5), 552-577 (1988).
- Sarks, J. P., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C. Evolution of soft drusen in age-related macular degeneration. Eye. 8 (3), 269-283 (1994).
- Ghazi, N. G., Dibernardo, C., Ying, H. S., Mori, K., Gehlbach, P. L. Optical coherence tomography of enucleated human eye specimens with histological correlation: Origin of the outer "red line". American Journal of Ophthalmology. 141 (4), 719-726 (2006).
- Brown, N. H., et al. Developing SDOCT to assess donor human eyes prior to tissue sectioning for research. Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 247 (8), 1069-1080 (2009).
- Helb, H. M., et al. Clinical evaluation of simultaneous confocal scanning laser ophthalmoscopy imaging combined with high-resolution, spectral-domain optical coherence tomography. Acta Ophthalmologica. 88 (8), 842-849 (2010).
- Spaide, R. F., Curcio, C. A. Drusen characterization with multimodal imaging. Retina. 30 (9), 1441-1454 (2010).
- Naghavi, M., et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: a call for new definitions and risk assessment strategies: Part 1. Circulation. 108 (14), 1664-1672 (2003).
- Garcia-Garcia, H. M., Gonzalo, N., Regar, E., Serruys, P. W. Virtual histology and optical coherence tomography: from research to a broad clinical application. Heart. 95 (16), 1362-1374 (2009).
- Strouthidis, N. G., et al. Comparison of clinical and spectral domain optical coherence tomography optic disc margin anatomy. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 50 (10), 4709-4718 (2009).
- Sarks, S. H. Ageing and degeneration in the macular region: A clinico-pathological study. British Journal of Ophthalmology. 60 (5), 324-341 (1976).
- Sura, A. A., et al. Measuring the contributions of basal laminar deposit and Bruch’s membrane in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 61 (13), 19 (2020).
- Chen, L., Messinger, J. D., Kar, D., Duncan, J. L., Curcio, C. A. Biometrics, impact, and significance of basal linear deposit and subretinal drusenoid deposit in age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 62 (1), 33 (2021).
- Litts, K. M., et al. Clinicopathological correlation of outer retinal tubulation in age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmology. 133 (5), 609-612 (2015).
- Olsen, T. W., Feng, X. The Minnesota grading system of eye bank eyes for age-related macular degeneration. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 45 (12), 4484-4490 (2004).
- Mano, F., Sprehe, N., Olsen, T. W. Association of drusen phenotype in age-related macular degeneration from human eye-bank eyes to disease stage and cause of death. Ophthalmology Retina. 5 (8), 743-749 (2021).
- Age-related eye disease study research group. The Age-Related Eye Disease Study system for classifying age-related macular degeneration from stereoscopic color fundus photographs: The Age-Related Eye Disease Study Report Number 6. American Journal of Ophthalmology. 132 (5), 668-681 (2001).
- Arnold, J. J., Sarks, S. H., Killingsworth, M. C., Sarks, J. P. Reticular pseudodrusen. A risk factor in age-related maculopathy. Retina. 15 (3), 183-191 (1995).
- Olsen, T. W., Bottini, A. R., Mendoza, P., Grossniklausk, H. E. The age-related macular degeneration complex: linking epidemiology and histopathology using the Minnesota grading system (the inaugural Frederick C. Blodi Lecture). Transactions of the American Ophthalmological Society. 113, (2015).
- Owen, L. A., et al. The Utah protocol for postmortem eye phenotyping and molecular biochemical analysis. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 60 (4), 1204-1212 (2019).
- Wang, J. J., et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 114 (1), 92-98 (2007).
- Joachim, N., Mitchell, P., Burlutsky, G., Kifley, A., Wang, J. J. The incidence and progression of age-related macular degeneration over 15 years: The Blue Mountains Eye Study. Ophthalmology. 122 (12), 2482-2489 (2015).
- Pang, C., Messinger, J. D., Zanzottera, E. C., Freund, K. B., Curcio, C. A. The onion sign in neovascular age-related macular degeneration represents cholesterol crystals. Ophthalmology. 122 (11), 2316-2326 (2015).
- Keilhauer, C. N., Delori, F. C. Near-infrared autofluorescence imaging of the fundus: Visualization of ocular melanin. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 47 (8), 3556-3564 (2006).
- Curcio, C. A., Saunders, P. L., Younger, P. W., Malek, G. Peripapillary chorioretinal atrophy: Bruch’s membrane changes and photoreceptor loss. Ophthalmology. 107 (2), 334-343 (2000).
- Curcio, C. A. Imaging maculopathy in the post-mortem human retina. Vision Research. 45 (28), 3496-3503 (2005).
- Brinkmann, M., et al. Histology and clinical lifecycle of acquired vitelliform lesion, a pathway to advanced age-related macular degeneration. American Journal of Ophthalmology. 240, 99-114 (2022).
- Ramtohul, P., et al. Bacillary layer detachment: Multimodal imaging and histologic evidence of a novel optical coherence tomography terminology. Literature review and proposed theory. Retina. 41 (11), 2193-2207 (2021).
- Wilson, J. D., Foster, T. H. Mie theory interpretations of light scattering from intact cells. Optics Letters. 30 (18), 2442-2444 (2005).
- Ghazi, N. G., Green, W. R. Pathology and pathogenesis of retinal detachment. Eye. 16 (4), 411-421 (2002).
- Berlin, A., et al. Correlation of optical coherence tomography angiography of type 3 macular neovascularization with corresponding histology. JAMA Ophthalmology. 140 (6), 628-633 (2022).
- Berlin, A., et al. Histology of type 3 macular neovascularization and microvascular anomalies in anti-VEGF treated age-related macular degeneration. Ophthalmology Science. 3 (3), 100280 (2023).
- Schaal, K. B., et al. Outer retinal tubulation in advanced age-related macular degeneration: optical coherence tomographic findings correspond to histology. Retina. 35 (7), 1339-1350 (2015).
- Chen, L., et al. Histology and clinical imaging lifecycle of black pigment in fibrosis secondary to neovascular age-related macular degeneration. Experimental Eye Research. 214, 108882 (2022).
- Balaratnasingam, C., et al. Histologic and optical coherence tomographic correlations in drusenoid pigment epithelium detachment in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 124 (1), 644-656 (2017).
- Curcio, C. A., et al. Subretinal drusenoid deposits in non-neovascular age-related macular degeneration: Morphology, prevalence, topography, and biogenesis model. Retina. 33 (2), 265-276 (2013).
- Owsley, C., et al. Biologically guided optimization of test target location for rod-mediated dark adaptation in age-related macular degeneration: ALSTAR2 baseline. Ophthalmology Science. 3 (2), 100274 (2023).
- Anderson, D. M. G., et al. The molecular landscape of the human retina and supporting tissues by high resolution imaging mass spectrometry. Journal of the American Society for Mass Spectrometry. 31 (12), 2426-2436 (2020).
- Lee, J., Yoo, M., Choi, J. Recent advances in spatially resolved transcriptomics: challenges and opportunities. BMB Reports. 55 (3), 113-124 (2022).
- Diabetes. Alabama Public Health Available from: https://www.alabamapublichealth.gov/healthrankings/diabetes.html (2022)
- Francis, J. H., et al. Swept-source optical coherence tomography features of choroidal nevi. American Journal of Ophthalmology. 159 (1), 169-176 (2015).
- Inoue, M., Dansingani, K. K., Freund, K. B. Progression of age-related macular degeneration overlying a large choroidal vessel. Retina Cases Brief Reports. 10 (1), 22-25 (2016).
- Jaffe, G. J., et al. Imaging features associated with progression to geographic atrophy in age-related macular degeneration: CAM Report 5. Ophthalmology Retina. 5 (9), 855-867 (2021).
