Reconstrucción de la barrera hematoencefálica in vitro para modelar y atacar terapéuticamente la enfermedad neurológica
October 20th, 2023
La barrera hematoencefálica (BHE) desempeña un papel crucial en el mantenimiento de un entorno cerebral estable y saludable. La disfunción de la barrera hematoencefálica se asocia con muchas enfermedades neurológicas. Hemos desarrollado un modelo 3D derivado de células madre de la BHE para investigar la patología cerebrovascular, la integridad de la BHE y cómo la BHE se ve alterada por la genética y la enfermedad.
Nuestro objetivo es determinar los mecanismos moleculares y celulares que median la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer para descubrir oportunidades terapéuticas y diagnósticas. En la actualidad, las vías y mecanismos moleculares implicados en la aparición y el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer son poco conocidos. Esto se debe a que los modelos de ratón y otros modelos in vitro de la enfermedad de Alzheimer no logran recapitular la biología humana única que es crucial para el desarrollo de la enfermedad.
Hemos desarrollado un modelo in vitro de la barrera hematoencefálica que se puede aplicar para estudiar patologías cerebrovasculares asociadas a la enfermedad de Alzheimer, demencia y otras formas de neurodegeneración. Este modelo se ha empleado para demostrar que APOE4, el factor de riesgo más fuerte para la enfermedad de Alzheimer, actúa en parte a través de una vía específica del parásito para aumentar la carga de amiloide patógeno Utilizando células madre pluripotentes inducidas, podemos construir tejido cerebral humano in vitro que se puede utilizar para investigar la patología de la enfermedad y el cribado de fármacos. Este modelo de barrera hematoencefálica in vitro permite enfoques terapéuticos y diagnósticos personalizados.
Nuestro modelo 3D in vitro de barrera hematoencefálica demuestra interacciones fisiológicamente relevantes, incluida la formación del tubo vascular y la localización de los extremos de los astrocitos con la vasculatura. También es capaz de modelar fenotipos relevantes para la enfermedad, incluida la patología amiloide. Por último, el uso de células madre pluripotentes inducidas derivadas del paciente permite el estudio de cualquier fondo genético deseado.
Utilizando el modelo de barrera hematoencefálica in vitro, descubrimos vías que median la acumulación patológica de amiloide cerebrovascular. Esto nos llevó a explorar estrategias terapéuticas que puedan revertir esta patología en ratones APOE4 envejecidos, a los que actualmente estamos dando seguimiento.
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Visión general
Este estudio investiga el papel de la barrera hematoencefálica (BHE) en la enfermedad de Alzheimer mediante el desarrollo de un modelo in vitro 3D derivado de células madre humanas. El modelo tiene como objetivo estudiar los mecanismos moleculares subyacentes a la patología cerebrovascular y cómo los factores genéticos influyen en la integridad de la BHE, particularmente en relación con las enfermedades neurodegenerativas.
Componentes clave del estudio
Área de la ciencia
- Neurociencia
- Biología celular
- Neurodegeneración
Antecedentes
- La barrera hematoencefálica es esencial para mantener la homeostasis cerebral.
- La disfunción de la BHE está vinculada a varias enfermedades neurológicas, incluida la enfermedad de Alzheimer.
- Los modelos existentes a menudo no logran imitar las complejidades del cerebro humano.
- Este estudio aborda el vacío creando un modelo in vitro para una mejor comprensión de la dinámica de la BHE en la enfermedad.
Propósito del estudio
- Explorar los efectos de los factores genéticos, particularmente APOE4, en la integridad de la BHE y la patología cerebrovascular.
- Facilitar enfoques terapéuticos y diagnósticos personalizados utilizando células derivadas del paciente.
- Identificar vías celulares y moleculares asociadas con la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
Métodos utilizados
- Utilizó un modelo de barrera hematoencefálica in vitro 3D derivado de células madre pluripotentes inducidas.
- Los componentes clave incluyeron células endoteliales, astrocitos y parásitos diferenciados para el ensamblaje del modelo.
- Involucró pasos críticos como disociación celular, centrifugación y co-cultivo para desarrollar el modelo.
- Mantuvo el modelo en cultivo durante dos semanas para observar y medir fenotipos relevantes para la enfermedad.
Principales resultados
- Demostró que el modelo desarrollado replica efectivamente la funcionalidad y patología de la BHE, incluida la acumulación de amiloide.
- Destacó el papel de APOE4 en el aumento de la carga de amiloide a través de una vía patogénica específica.
- Descubrió posibles estrategias terapéuticas para revertir los cambios patológicos observados en modelos de ratones APOE4 envejecidos.
Conclusiones
- El estudio ilustra la viabilidad de utilizar un modelo in vitro derivado del paciente para explorar problemas cerebrovasculares relacionados con Alzheimer.
- Demuestra cómo este modelo puede proporcionar información para futuras estrategias terapéuticas dirigidas a la BHE en condiciones neurodegenerativas.
- Las implicaciones se extienden a enfoques de medicina personalizada para comprender y tratar la enfermedad de Alzheimer.
