Chapter 5: DNA and Chromosome Structure

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5.13:

Disseminação de Modificações da Cromatina

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Spreading of Chromatin Modifications

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As enzimas Reader agem em colaboração com enzimas escritoras ou borrachas para criar modificações cromatográficas e espalhar as alterações cromatográficas por uma distância substancial ao longo de um cromossomo. O processo, que funciona similarmente com a enzima escritora e borracha, é descrito aqui usando a combinação da leitora e da escritora, como um exemplo. O processo começa quando uma proteína reguladora transcricional se liga a uma sequência específica de DNA.Após a ligação, a proteína regulatória recruta uma enzima escritora para esse local específico em um cromossomo. A enzima escritora começa então a adicionar marcas as histonas do núcleo. Uma vez que as marcas foram adicionadas, a uma ou mais nucleossomas vizinhas, um complexo multiproteico contendo uma enzima de leitora que reconhece estas marcas, se liga firmemente ao nucleossomo recentemente modificado.A ligação ativa a enzima escritora do complexo multiproteina e a coloca perto de um nucleossoma adjacente, permitindo-lhe adicionar uma nova marca. Trabalhando conjunto, as enzimas leitoras e escritoras do complexo catalisam uma série de muitos ciclos de leitura e escrita. estes ciclos espalham uma modificação do cromatina, tais como a condensação da cromatina, ao longo de um cromossoma.O limite entre os domínios de cromatina adjacentes, endocromatina e heterocromatina, que têm estruturas e funções diferentes, é marcado por sequências específicas de DNA chamado sequências de barreira. Estas sequências de barreira agem como o ponto de ligação para várias proteínas de barreira que bloqueiam a propagação de heterocromatina em endocromatina mediando diferentes ações de barreira. Por exemplo, algumas proteínas de barreira recrutam histonas modificando enzimas, que apagam as marcas de histonas que são necessárias para a propagação da heterocromatina.Algumas proteínas de barreira ligam-se firmemente ao grupo de nucleossomas, cobrindo-os e assim fazendo a endocromatina coberta resistente à cromatina espalhando. No entanto, outra proteína de barreira testa uma região de cromatina em grandes locais fixos, como poros nucleares, e forma uma barreira que impede a propagação de heterocromatina.

5.13:

Disseminação de Modificações da Cromatina

As proteínas histonas nos nucleossomas são modificadas pós-traducionalmente (PTM) para aumentar ou diminuir o acesso ao DNA. As PTMs comumente observadas são metilação, acetilação, fosforilação, e ubiquitinação de aminoácidos lisina na região caudal da histona H3. Estas modificações de histonas têm um significado específico para a célula. Portanto, elas são chamadas de "código de histonas". O complexo proteico envolvido na modificação de histonas é denominado complexo "leitor-escritor".

Escritoras

Escritoras são enzimas que podem causar modificações específicas em histonas. As enzimas escritoras comuns são as metiltransferases de histonas (HMTs) e as acetiltransferases de histonas (HATs). As HMTs adicionam um grupo metilo à cauda da histona, o que aumenta a compactação da cromatina, inibe a transcrição, e ajuda a diferenciar as cadeias recém-sintetizadas da cadeia parental durante a replicação do DNA. As HATs adicionam um grupo acetilo à cauda da histona, o que diminui a compactação da cromatina e permite o acesso ao DNA.

Apagadoras

As PTMs em histonas são reversíveis e podem ser removidas por outro grupo de enzimas chamadas "apagadoras". Apagadoras comuns são a desacetilase de histonas e a demetilase de histonas. Elas removem o grupo acetilo ou metilo da histona e alteram a compactação da cromatina.

Proteínas de barreira

Os complexos leitor-escritor marcam as regiões de eucromatina e heterocromatina da cromatina. A acetilação da lisina na cauda da histona marca a eucromatina, enquanto que a metilação marca a região da heterocromatina. É importante separar a eucromatina rica em genes da heterocromatina pobre em genes, para uma regulação ideal da expressão genética. Em uma cadeia longa de cromatina, as séries de eucromatina e heterocromatina são separadas por sequências de barreira. Estas sequências impedem a propagação da modificação de histonas de várias formas. Por exemplo, as proteínas de barreira podem ligar a cromatina ao poro nuclear e impedir a propagação de heterocromatina.

A atividade aberrante das enzimas escritoras e apagadoras está correlacionada com várias doenças humanas, incluindo Alzheimer, Síndrome de X frágil, e cancro. Na Síndrome do X frágil, o gene FRM1 necessário para o desenvolvimento cognitivo normal está hipermetilado, o que leva ao silenciamento transcricional do gene.

Leitura Sugerida

Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 190-191
Marmorstein, Ronen, and Ming-Ming Zhou. "Writers and readers of histone acetylation: structure, mechanism, and inhibition." Cold Spring Harbor perspectives in biology 6, no. 7 (2014): a018762.
Mirabella, Anne C., Benjamin M. Foster, and Till Bartke. "Chromatin deregulation in disease." Chromosoma 125, no. 1 (2016): 75-93.