Chapter 5: DNA and Chromosome Structure

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5.16:

Varianti istoniche nel centromero

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Histone Variants at the Centromere

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Il centromero è una regione ristretta su ogni cromosoma, dove il chinetochore e i microtubuli si assemblano per assicurare la fedele separazione delle cromatidi durante l’anafase della divisione cellulare. Nella maggior parte degli eucarioti, il centromero è suddiviso in due domini di cromatina, il nucleo del centromero e la regione eterocromatinica pericentrica. Il nucleo del centromero in tutti gli eucarioti contiene una variante dell’istone del nucleo H3, chiamato proteina del centromero A o CENP-A.Insieme agli altri tre istoni core, H2A, H2B, H4, il CEPP-A forma il nucleosoma centromerico-specifico. Il dominio di ripiegatura C-terminale funzionale del CENP-A è altamente conservato tra gli eucarioti. Tuttavia, la coda N-terminale della proteina mostra variazioni significative, sia nella dimensione che nella sequenza.I nuclei del centromero nel lievito Saccharomyces cerevisiae contengono un singolo nucleosoma CEPP-A fissato ad un singolo fuso mitotico;sono quindi indicati come centromeri di punto. Questa regione centrale del centromero è circondata da circa 125 coppie di basi di sequenze pericentriche ricche DI AT;é inoltre caratterizzata da nucleosomi contenenti istone metilato H3.La cromatina centromerica forma una struttura tridimensionale per esporre i nucleosomi contenenti CENP-A per l’interazione con il chinetochore e i microtubuli. Al contrario, il nucleo centromerico dei cromosomi umani ha alternativamente disposto i nucleosomi CENP-A e i nucleosomi H3 regolari.I nucleosomi H3 regolari sono dimetilati. Questi blocchi alternati possono estendersi a cinque megabasi lunghe e contenere per lo più brevi sequenze ripetute di DNA ricche di AT chiamate DNA alfa satellite, circondato da 00 02:02-00 09.469:08.969. eterocromatina pericentrica.Il tempo di carico del CENP-A ai nucleosomi inoltre differisce fra le specie. Per esempio, mentre negli esseri umani è caricato tra le fasi anafase e G1, nelle piante il caricamento avviene nella fase G2 tardiva.

5.16:

Varianti istoniche nel centromero

Histone variants are the histone proteins with structural and sequence variations. These variants may be regarded as “mutant” forms that replace their canonical histone counterparts in the nucleosomes. Specific post-translational modifications on the histone variants enable further chromatin complexity and regulate tissue-specific gene expression. The most common histone variants are from histone H2A, H2B, and linker histone H1 families. However, several variants of histone H3 variants are also increasingly being studied.

Histone H3 variant: CENP-A

Centrosomal chromatin contains a specialized histone protein called CENP-A which shares 60% similarity with canonical histone H3. It is essential for kinetochore assembly and subsequent binding of microtubules. It is also hypothesized that CENP-A acts as an epigenetic mark to maintain centromere identity. The CENP-A is recognized and targeted to centromere via the CENP-A targeting domain (CATD).

In vitro studies have shown that centromeric nucleosomes form octomers with two copies of CENP-A along with two copies of H2A, H2B and H4 histones. Nevertheless, new studies in different eukaryotes have led to several competing models for the structure of CENP-A containing nucleosomes. According to the hemisome model, the nucleosome contains only one copy of each histone, forming a tetramer. In addition, recent studies have shown that CENP-A nucleosomes are cell cycle-regulated. They exist as octamers in S-phase and as hemisomes during other phases of the cell cycle.

Deregulation of CENP-A functions is linked to chromosome instability and cancer. Several pieces of evidence indicate overexpression of CENP-A in colon cancer, adenocarcinoma, testicular germ cell tumors, breast cancer and hepatocellular carcinoma.

Leitura Sugerida

Molecular Biology of Cell, Alberts, 6th edition, Pages 203-204
Vardabasso, Chiara, Dan Hasson, Kajan Ratnakumar, Chi-Yeh Chung, Luis F. Duarte, and Emily Bernstein. "Histone variants: emerging players in cancer biology." Cellular and molecular life sciences 71, no. 3 (2014): 379-404.