Identification of Disease-bezogene räumliche Kovarianz Patterns mit Neuroimaging Daten
Summary
Multivariate Techniken einschließlich Hauptkomponentenanalyse (PCA) verwendet worden, um Signatur-Muster der regionalen Umstellung der funktionalen Gehirn Bilder zu identifizieren. Wir haben einen Algorithmus, um reproduzierbare Netzwerk Biomarker für die Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen, Beurteilung des Fortschreitens der Krankheit, und objektive Bewertung der Auswirkungen der Behandlung in Patientengruppen identifizieren entwickelt.
Abstract
Die skalierte Subprofil Modell (SSM) 1-4 ist eine multivariate PCA-basierten Algorithmus, der wichtigsten Quellen der Variation identifiziert in Patienten-und Kontrollgruppe Gehirn Bilddaten bei gleichzeitiger Ablehnung weniger Komponenten (Abbildung 1). Direkt auf Voxel-by-Voxel Kovarianz Daten von stationären multimodalen Bilder angewendet, kann eine ganze Gruppe Bildsatzsignal auf wenige signifikante linear unabhängige Kovarianz Muster und entsprechende Thema Noten reduziert werden. Jedes Muster, bezeichnet eine Gruppe invariant Unterprofil (GIS), eine orthogonale Hauptkomponente, die ein räumlich verteiltes Netzwerk von funktionell miteinander Hirnregionen darstellt. Große globale mittlere skalare Effekte, die kleinere Netzwerk-spezifischen Beiträge verschleiern können, werden durch die inhärente logarithmischen Konvertierung entfernt und meine Zentrierung der Daten 2,5,6. Themen auszudrücken jedes dieser Muster in unterschiedlichem Ausmaß vertreten durch eine einfache skalare Partitur, die mit unabhängigen clin korreliereniCal oder psychometrischen Deskriptoren 7,8. Mittels logistischer Regressionsanalyse Thema Partituren (dh Muster expression-Werte), können lineare Koeffizienten abgeleitet, um mehrere Hauptkomponenten in einzelne krankheitsbedingte räumliche Kovarianz Muster, dh zusammengesetzten Netzwerke verbinden mit verbesserter Diskriminierung von Patienten von gesunden Kontrollpersonen 5,6 werden. Kreuz-Validierung innerhalb der Ableitung Set kann mit Bootstrap-Resampling-Techniken 9 werden. Vorwärts Validierung wird leicht durch direkten Punktzahl Auswertung der abgeleiteten Muster in Datensätzen 10 Interessenten bestätigt. Nach der Gültigkeitsprüfung krankheitsbedingten Muster können verwendet werden, um den einzelnen Patienten in Bezug auf einen festen Bezugspunkt Probe punkten, die oft der Satz von gesunden Probanden, die verwendet wurde (mit der Krankheit Gruppe) in dem ursprünglichen Muster Ableitung 11 werden. Diese standardisierten Werte können wiederum verwendet werden, um in die Differentialdiagnose 12,13 Krankheit zu unterstützen und zu beurteilenProgression und Behandlung Auswirkungen auf Netzwerkebene 7,14-16. Wir präsentieren ein Beispiel für die Anwendung dieser Methode auf FDG PET-Daten von Patienten mit Morbus Parkinson und normalen Kontrollen mit unserer hauseigenen Software abzuleiten ein charakteristisches Muster Kovarianz Biomarker von Krankheiten.
Introduction
Neurodegenerative Erkrankungen wurden ausgiebig untersucht mit Hilfe von Techniken, die zu lokalisieren und zu quantifizieren Anomalien der Stoffwechsel im Gehirn als auch nicht-inferential Methoden, regionale Wechselwirkungen studieren 17. Daten-driven multivariate analytische Strategien wie Principal Component Analysis (PCA) und 1,2,4,18 Independent Component Analysis (ICA) 19,20, sowie überwachte Techniken wie Partial Least Squares (PLS) 21 und Ordnungszahl Trends kanonischen variates Analyse (ORT / CVA) 22 zeigen charakteristische Muster oder "Netzwerke" von zusammenhängenden Aktivitäten. Die Grundlagen der multivariaten Verfahren, insbesondere die skalierte Subprofil Modell (SSM) 1,2,4-6,18 wurden zuvor in JoVE 3 beschrieben. Das PCA-Ansatz wurde ursprünglich entwickelt, um abnormale funktionale Kovarianz zwischen Hirnregionen in steady-state einzigen Band Bilder des zerebralen Blutflusses und des Stoffwechsels acq prüfenuired im Ruhezustand von Modalitäten wie PET und SPECT, die hohen Signal-zu-Rausch-Eigenschaften aufweisen. Disease-spezifischen SSM Muster sind Biomarker, die grundsätzlichen Unterschiede in der regionalen Topographie in Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden 7,16 und kann ein einzelnes Netzwerk-Prozess oder die Assimilation von mehreren komplexen abnorme Funktionen 23 zu berücksichtigen. Metabolic Kovarianz Muster Gehirn Netzwerke mit Ausdruck Werte (vorbehaltlich scores), die zwischen normal und Krankheit Gruppen unterscheiden und bieten Netzwerk-basierte Maßnahmen, die mit der klinischen Bewertung der Schwere der Erkrankung korrelieren können, zugeordnet. Typischerweise unterliegt Noten für solche Muster mit Fortschreiten der Krankheit zu erhöhen und kann sogar vor Symptombeginn 14,24 ausgedrückt werden. Tatsächlich haben krankheitsbedingten Netzwerk Biomarker für neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson-Krankheit 10 (PD), Huntington-Krankheit 25 (HD) und Alzheimer-Krankheit 8 charakterisiert </sup> (AD). Wichtig ist, dass krankheitsbedingte metabolische Topographien auch für atypische Parkinson Bewegungsstörungen wie Multisystematrophie (MSA) und progressive Blickparese (PSP) identifiziert worden. Diese Muster wurden im Einvernehmen für die Differentialdiagnose von Individuen verwendet mit klinisch ähnlich "look-alike"-Syndrome 12,13,26.
Im Gegensatz dazu beurteilen typischen fMRI Voxel-basierte univariate Methoden die Signifikanz der Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen in isolierten Hirn-Clustern. In jüngerer Zeit wurden Verfahren entwickelt, um die funktionelle Konnektivität zwischen unterschiedlich definierten Hirnregionen 27-29 zu messen. Diese Definition der funktionellen Konnektivität zu unterwerfen und Region spezifische Wechselwirkungen und weicht von der ursprünglichen SSM / PCA Konzept, das die Querschnittsfläche der inneren Vernetzung räumlich verteilten Netzwerk Gehirn Regionen 1,2,23,30 bezieht beschränkt. Zu ihrem Vorteil, MRI-Plattformen eineinfach installiert neu, weit verbreitet, nicht-invasiv und erfordern in der Regel kürzere Scan-Zeit als traditionelle radiotracer Bildgebungsverfahren wie PET oder SPECT, was zu einer Zunahme der potentiellen Methoden in der neueren Literatur beschrieben. Allerdings bieten die resultierenden zeitabhängigen fMRI Signalen indirekte Maßnahmen der lokalen neuronalen Aktivität 31,32. Die allgemein komplexe analytische Algorithmen eingesetzt wurden durch die Größe der Datensätze, die physiologische inhärente Rauschen in fMRI-Signale, sowie die hohe Variabilität in der Hirnaktivität, die zwischen den Fächern und Regionen existiert 19,23 begrenzt. Obwohl interessante Informationen über die Organisation des Gehirns von den Eigenschaften der fMRI "Netzwerke" zu entnehmen ist, haben sie nicht stabil genug, um als verlässliche Biomarker Krankheit verwendet werden. Darüber hinaus sind die resultierenden Topographien Netzwerk nicht entsprechen, die identifiziert unter Verwendung etablierter funktioneller Bildgebung Methoden wie SSM / PCA. Für thE größten Teil hat strenge Kreuzvalidierung der resultierenden fMRI Topographien mit wenigen Beispiele für eine erfolgreiche Anwendung von vorne abgeleitet Muster in prospektiven Scandaten von Einzelfällen gefehlt.
Ein Vorteil der PCA Kovarianzanalyse liegt in seiner Fähigkeit, die wichtigsten Quellen von Daten Variation in den ersten paar Hauptkomponenten zu identifizieren, aber es ist unwirksam, wenn die prominenten Eigenvektoren Rauschen Faktoren anstatt tatsächliche intrinsische Netzwerk Reaktion darstellen. Indem nur die ersten Eigenvektoren und Beschränkung auf die dort wesentliche Unterschiede in Patienten gegenüber normalen Steuerung Werte zeigen wir erheblich reduziert den Einfluss von Rauschen Elemente. Doch für den grundlegenden Ansatz hier beschrieben, kann diese Maßnahmen nicht ausreichen, um robuste Schätzer in einem typischen fMRI Datensatz mit Ausnahme der unten beschriebenen Modalitäten zu generieren.
Da somit der stabilen direkte Beziehung regionaler glucose Stoffwechsel und synaptischer Aktivität 33 wurde diese Methode in erster Linie zur Analyse von Ruhezustand FDG PET Daten angewendet. Angesichts der Tatsache, dass zerebralen Blutflusses (CBF) in engem Zusammenhang mit metabolischen Aktivität im Ruhezustand 10,11,34, SPECT 35,36 und neuerdings Arterial Spin Labeling (ASL) MRI Perfusionsbildgebung Methoden 37,38 gekoppelt, verwendet worden abnorme Stoffwechselaktivität im Einzelfall zu beurteilen. Das heißt, die Ableitung von zuverlässigen räumliche Kovarianz Muster mit Ruhezustand fMRI (rsfMRI) ist wie bereits erwähnt nicht einfach 31,32. Trotzdem hat vorläufige SSM / PCA Analyse von Daten aus rsfMRI PD-Patienten und Kontrollpersonen zeigten einige topographische Homologien zwischen krankheitsbedingten Muster identifiziert mit Hilfe der beiden Modalitäten, PET und der Amplitude des niederfrequenten Schwankungen (VLV) von BOLD fMRI 39,40 . Schließlich haben wir auch beachten, dass dieser Ansatz erfolgreich in Voxel basierte morpho angewendetMetrie (VBM) strukturelle MRT-Daten 41,42 und enthüllt unverwechselbaren räumliche Kovarianz Muster mit altersbedingten Volumenverlust und in weitere Vergleiche von VBM und ASL-Muster in den gleichen Fächern 43 verbunden. Die Beziehung zwischen SSM / PCA räumliche Kovarianz Topographien und analoge Netzwerke identifiziert Gehirn mit verschiedenen analytischen Ansätze und Imaging-Plattformen ist ein Thema der laufenden Ermittlungen.
Protocol
Representative Results
Discussion
Die SSM / PCA Modell ursprünglich von Moeller et al. 4 entwickelt hat 1-3 in eine einfache und robuste Technik für die Analyse von bildgebenden Daten. Allerdings gab es Unklarheiten bei der Anwendung dieser Methode, dass wir versucht haben, hier und in früheren Veröffentlichungen 5-7,10 klären. Einige dieser Fragen wurden in den Text angesprochen worden, aber hier wegen ihrer Bedeutung reemphasized. Wie in der Einleitung ist SSM / PCA vor allem wirksam in Ruhezustand FDG PE…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Diese Arbeit wurde durch Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence in Parkinson Disease Research am Feinstein Institut für medizinische Forschung) an DE vom National Institute of Neurological Disorders and Stroke unterstützt. Der Inhalt ist allein in der Verantwortung der Autoren und nicht unbedingt den offiziellen Standpunkt des National Institute of Neurological Disorders and Stroke oder der National Institutes of Health. Der Sponsor nicht spielen eine Rolle in Studiendesign, Erhebung, Analyse und Interpretation von Daten, Schreiben des Berichts oder in der Entscheidung, das Papier zur Veröffentlichung einreichen.
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
Referências
- Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
- Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
- Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
- Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
- Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson’s disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
- Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
- Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
- Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer’s disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
- Efron, B., Tibshirani, R. . An introduction to the bootstrap. , (1994).
- Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
- Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson’s disease and Huntington’s disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
- Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
- Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
- Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson’s disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
- Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
- Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
- Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
- Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer’s disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
- McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
- Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
- McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
- Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
- Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
- Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
- Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington’s disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
- Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
- Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
- Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
- Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and “functional connectivity”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
- Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
- Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
- Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson’s disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
- Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
- Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
- Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson’s disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
- Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson’s disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
- Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson’s disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
- Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson’s disease using resting state fMRI. , LB22 (2011).
- Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson’s disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, 5610 (2012).
- Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
- Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
- Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
- Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
- Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
- Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
- Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson’s disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
- Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
- Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , (2002).
- Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
- Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
- Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
- Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
- Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).
