Identifiering av Sjukdomsrelaterade Spatial Covariance Mönster där neuroavbildning Data
Summary
Multivariata tekniker, inklusive rektor (PCA) har använts för att identifiera välkända mönster av regionala förändringar i funktionella hjärnan bilder. Vi har utvecklat en algoritm för att identifiera reproducerbara nätverket biomarkörer för diagnos av neurodegenerativa sjukdomar, bedömning av sjukdomsprogress samt objektiv utvärdering av behandlingseffekter i patientpopulationer.
Abstract
Den skalade subprofile modellen (SSM) 1-4 är en multivariat PCA-baserad algoritm som identifierar viktiga källor till variation i patientens och kontrollgrupp hjärnan bilddata samtidigt förkasta mindre komponenter (Figur 1). Appliceras direkt på Voxel-för-Voxel covariance data av steady-state multimodalitet bilder, kan en hel grupp image set reduceras till några betydande linjärt oberoende kovarians mönster och motsvarande poäng föremål. Varje mönster, kallas en grupp invariant subprofile (GIS), är en ortogonal huvudkomponenten som representerar ett rumsligt distribuerat nätverk av funktionellt sammanhängande områden i hjärnan. Stora globala medeltemperaturen skalära effekter som kan skymma mindre nät-specifika bidrag avlägsnas genom den inneboende logaritmisk omvandling och menar centrering av uppgifterna 2,5,6. Ämnen uttrycka alla dessa mönster till en variabel representeras examen från en enkel skalär poäng som kan korrelera med oberoende clintiska eller psykometriska deskriptorer 7,8. Använda logistisk regressionsanalys av ämnet poäng (dvs. mönstrar uttryck värden), kan linjära koefficienter härledas att kombinera flera huvudkomponenter i enstaka sjukdomsrelaterade rumsliga kovarians mönster, dvs sammansatta nätverk med förbättrad diskriminering av patienter från friska kontrollpersoner 5,6. Cross-validering inom härledning set kan utföras med hjälp av bootstrap resampling tekniker 9. Framåt validering lätt bekräftas genom direkt värdering utvärdering av de härledda mönster i blivande datamängder 10. När du har validerat sjukdomsrelaterade mönster kan användas för att göra mål enskilda patienter med avseende på en fast referensprov, ofta uppsättningen av friska försökspersoner som användes (med sjukdomen gruppen) i det ursprungliga mönstret härledning 11. Dessa standardiserade värden kan i sin tur användas för att hjälpa till differentialdiagnos 12,13 och bedöma sjukdomenprogression och behandling effekter på nätverksnivå 7,14-16. Vi presenterar ett exempel på tillämpningen av denna metod till FDG PET data för patienter med Parkinsons sjukdom och normala kontroller med hjälp av vår egen programvara för att härleda en karakteristisk biomarkör kovarians mönster av sjukdomen.
Introduction
Neurodegenerativa sjukdomar har studerats utförligt med hjälp av tekniker som lokaliserar och kvantifiera avvikelser i hjärnans ämnesomsättning samt icke-inferential metoder som studerar regionala samspelet 17. Datadrivna multivariata analytiska strategier såsom huvudman (PCA) 1,2,4,18 och oberoende komponent analys (ICA) 19,20, liksom övervakade tekniker såsom PLS (PLS) 21 och ordningstal trender kanoniska variates analys (ORT / CVA) 22 kan avslöja karaktäristiska mönster eller "nätverk" av samverkande aktivitet. Grunderna i multivariata förfaranden, särskilt den skalade subprofile modellen (SSM) 1,2,4-6,18 har tidigare beskrivits i JoVE 3. Detta PCA synsätt utvecklades ursprungligen för att undersöka onormala funktionella covariance relationer mellan hjärnregioner i steady-state enda volym bilder av cerebralt blodflöde och metabolism acquired i vilotillstånd av modaliteter såsom PET och SPECT som uppvisar höga signal-till-brus-egenskaper. Sjukdomsspecifika SSM mönster är imaging biomarkörer som återspeglar övergripande skillnader i regionala topografin hos patienter jämfört med friska försökspersoner 7,16 och kan återspegla ett enda nätverk process eller assimilering av flera komplexa onormala funktioner 23. Metabola kovarians mönster hjärnan knyter förknippas med uttryck värden (Ämne poäng) som kan särskilja mellan normala och sjukdom grupper och ge nätbaserade åtgärder som korrelerar med kliniska betyg av sjukdomens svårighetsgrad. Typiskt föremål poängen för sådana mönster ökar med sjukdomens progression och kan även uttryckas innan symtomdebut 14,24. I själva verket har sjukdomsrelaterade nätverket biomarkörer karaktäriserats för neurodegenerativa sjukdomar såsom Parkinsons sjukdom 10 (PD), Huntingtons sjukdom 25 (HD), och Alzheimers sjukdom 8 </sup> (AD). Huvudsakligen har sjukdomsrelaterade metabola kretsmönster också identifierats för atypiska Parkinson rörelsestörningar såsom multipel systemet (MSA) och progressiv supranukleär pares (PSP). Dessa mönster har använts i samförstånd för differentialdiagnos av individer med kliniskt liknande "look-alike" syndrom 12,13,26.
Däremot typiska fMRI voxel-baserade univariata metoder att bedöma betydelsen av skillnader mellan patienter och kontroller i isolerade hjärnan kluster. På senare tid har metoder utvecklats för att mäta funktionell konnektivitet mellan olika sätt definierade områden i hjärnan 27-29. Denna definition av funktionella anslutningsmöjligheter är begränsad till ämnet och region specifika interaktioner och avviker från den ursprungliga SSM / PCA begrepp som avser den tvärsnitt sammankoppling av inneboende rumsligt fördelade hjärnregioner nätverk 1,2,23,30. Till deras fördel, MRI plattformar enre lätt installerad, allmänt tillgängliga, icke-invasiv och kräver oftast kortare scanning ledtid än traditionella formerna radiotracer avbildning såsom PET eller SPECT resulterar i en ökning av potentiella metoder som beskrivs i senare litteratur. Men de resulterande tidsberoende fMRI signaler ger indirekta mått på lokal neural aktivitet 31,32. De allmänt komplexa analysinstrument används algoritmer har begränsats av den stora storleken på datamängder, den fysiologiska brus inneboende i fMRI-signaler, samt de stora variationerna i hjärnans aktivitet som finns mellan individer och regioner 19,23. Även intressant information om hjärnans organisation kan härledas ur egenskaperna hos fMRI "nätverk", har de inte varit tillräckligt stabila för att användas som tillförlitliga sjukdombiomarkers. Dessutom, de resulterande nätverket kretsmönster är inte nödvändigtvis likvärdiga med dem som identifierats med hjälp av etablerade funktionella avbildningstekniker metoder som SSM / PCA. För the mesta har rigorösa kors-validering av resulterande fMRI kretsmönster saknats med några exempel på framgångsrika framåt tillämpning av härledda mönster i blivande skannade data från enstaka fall.
En fördel med PCA covariance analys ligger i dess förmåga att identifiera de viktigaste källorna till uppgifterna variation i de första huvudkomponenterna men det är ineffektivt om de framstående egenvektorer representerar slumpmässigt brus faktorer snarare än faktiska inneboende nätverk respons. Genom att välja bara de första egenvektorer och begränsa dem som visar på betydande skillnader i patientens kontra normal kontroll värderingar, minskar vi kraftigt påverkad av buller element. Men för den grundläggande strategi som beskrivs här, kan dessa åtgärder inte är tillräckliga för att generera robusta skattningar i en typisk fMRI dataset med undantag av de villkor som anges nedan.
Således, på grund av den stabila direkt förhållande av regionala glucose metabolism och synaptisk aktivitet 33 har denna metod tillämpats primärt till analysen av FDG vilotillstånd PET-data. Med hänsyn till att cerebralt blodflöde (CBF) är nära kopplad till metabolisk aktivitet i vilotillstånd 10,11,34, SPECT 35,36 och mer nyligen arteriell spin märkning (ASL) MRI perfusion avbildningsmetoder 37,38, har använts att bedöma onormal metabolisk aktivitet i enskilda fall. Som sagt, härledning av tillförlitliga rumsliga kovarians mönster med vilotillstånd fMRI (rsfMRI) är som tidigare nämnts inte okomplicerat 31,32. Ändå har preliminärt SSM / PCA analys av rsfMRI data från PD patienter och kontrollpersoner avslöjat några topografiska homologier mellan sjukdomsrelaterade mönster som identifierats med hjälp av de två formerna, PET och amplitud lågfrekventa svängningar (ALFF) av BOLD fMRI 39,40 . Slutligen noterar vi också att detta tillvägagångssätt har använts med framgång i voxel baserad morphoMetry (VBM) strukturella MR uppgifter 41,42, avslöjar distinkta rumsliga kovarians mönster associerade med åldersrelaterade volym förlust och ytterligare jämförelser av VBM och ASL mönster i samma ämnen 43. Förhållandet mellan SSM / PCA rumsliga covariance kretsmönster och analoga hjärnan identifierade nätverk med olika analytiska tillvägagångssätt och plattformar imaging är ett ämne av pågående utredning.
Protocol
Representative Results
Discussion
SSM / PCA-modellen presenteras ursprungligen av Moeller et al. 4 har utvecklats 1-3 in i en enkel och robust teknik för analys av neuroimaging data. Däremot har det funnits oklarheter i tillämpningen av denna metod som vi har försökt att klargöra här och i tidigare publikationer 5-7,10. Några av dessa frågor har tagits upp i texten men reemphasized här på grund av deras betydelse. Som beskrivs i inledningen, är SSM / PCA främst effektiva i vilotillstånd FDG PET-dat…
Declarações
The authors have nothing to disclose.
Acknowledgements
Detta arbete stöddes av Grant No P50NS071675 (Morris K. Udall Center of Excellence i Parkinsons sjukdom Forskning vid Feinstein institutet för medicinsk forskning) till DE från National Institute of neurologiska sjukdomar och stroke. Innehållet är ensamt ansvarig för författare och inte nödvändigtvis representerar officiella ståndpunkter National Institute of neurologiska sjukdomar och Stroke eller National Institutes of Health. Sponsorn inte spela en roll i studiedesign, insamling, analys och tolkning av data, skrivning av rapporten eller i beslutet att lämna in papper för publicering.
Materials
| Name of Equipment | Company | Catalog Number | Comments |
| Image Acquisition | |||
| PET Scanner | GE Medical Systems | GE Advance | Any PET, PET/CT and PET/MRI Scanners from GE, Siemens and Philips |
| PC Workstations | Lenovo | Any | http://www.lenovo.com/us/en/ |
| Radiopharmaceuticals | |||
| [18F]-fluorodeoxyglucose | Feinstein Institute for Medical Research | Routine Production | Also distributed by Cardinal Health http://www.cardinal.com/ |
| Software | |||
| ScanVP | Feinstein Institute for Medical Research | Version 5.9.1, Version 6.2, To be released | www.feinsteinneuroscience.org |
| SPM | The UCL Institute of Neurology | spm99-spm8 | http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm |
| Windows | Microsoft | Any | |
| Matlab | Mathworks | Matlab Version 7.0, 7.3 | http://www.mathworks.com/ |
| JMP | SAS | Version 5 | http://www.jmp.com/ |
Referências
- Moeller, J. R., Strother, S. C. A regional covariance approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 11 (2), 121-135 (1991).
- Alexander, G. E., Moeller, J. R. Application of the scaled subprofile model to functional imaging in neuropsychiatric disorders: A principal component approach to modeling brain function in disease. Hum. Brain Mapp. 2, 1-16 (1994).
- Habeck, C. G. Basics of multivariate analysis in neuroimaging data. J. Vis. Exp. (41), e1988 (2010).
- Moeller, J. R., Strother, S. C., Sidtis, J. J., Rottenberg, D. A. Scaled subprofile model: a statistical approach to the analysis of functional patterns in positron emission tomographic data. J. Cereb. Blood Flow Metab. 7 (5), 649-658 (1987).
- Spetsieris, P. G., Eidelberg, D. Scaled subprofile modeling of resting state imaging data in Parkinson’s disease: methodological issues. Neuroimage. 54 (4), 2899-2914 (2011).
- Dhawan, V., Tang, C. C., Ma, Y., Spetsieris, P., Eidelberg, D. Abnormal network topographies and changes in global activity: Absence of a causal relationship. Neuroimage. 63 (4), 1827-1832 (2012).
- Eidelberg, D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: a functional imaging approach. Trends Neurosci. 32 (10), 548-557 (2009).
- Habeck, C., Foster, N. L., et al. Multivariate and univariate neuroimaging biomarkers of Alzheimer’s disease. Neuroimage. 40 (4), 1503-1515 (2008).
- Efron, B., Tibshirani, R. . An introduction to the bootstrap. , (1994).
- Ma, Y., Tang, C., Spetsieris, P., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormal metabolic network activity in Parkinson’s disease: test-retest reproducibility. J. Cereb. Blood Flow & Metab. 27 (3), 597-605 (2007).
- Ma, Y., Eidelberg, D. Functional imaging of cerebral blood flow and glucose metabolism in Parkinson’s disease and Huntington’s disease. Mol. Imaging Biol. 9 (4), 223-233 (2007).
- Tang, C. C., Poston, K. L., et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol. 9 (2), 149-158 (2010).
- Spetsieris, P. G., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using PCA-based functional imaging features. Neuroimage. 45 (4), 1241-1252 (2009).
- Tang, C. C., Poston, K. L., Dhawan, V., Eidelberg, D. Abnormalities in metabolic network activity precede the onset of motor symptoms in Parkinson’s disease. J. Neurosci. 30 (3), 1049-1056 (2010).
- Mure, H., Hirano, S., et al. Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects. Neuroimage. 54 (2), 1244-1253 (2011).
- Niethammer, M., Eidelberg, D. Metabolic brain networks in translational neurology: concepts and applications. Ann. Neurol. , (2012).
- Petersson, K. M., Nichols, T. E., Poline, J. B. Statistical limitations in functional neuroimaging. I. Non-inferential methods and statistical models. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 (1387), 1239-1260 (1999).
- Habeck, C., Stern, Y. Multivariate data analysis for neuroimaging data: overview and application to Alzheimer’s disease. Cell Biochem. Biophys. 58 (2), 53-67 (2010).
- McKeown, M. J., Hansen, L. K., Sejnowsk, T. J. Independent component analysis of functional MRI: what is signal and what is noise. Current Opinion in Neurobiology. 13 (5), 620-629 (2003).
- Stone, J. V. Independent component analysis: an introduction. Trends Cogn. Sci. 6 (2), 59-64 (2002).
- McIntosh, A. R., Bookstein, F. L., Haxby, J. V., Grady, C. L. Spatial pattern analysis of functional brain images using partial least squares. Neuroimage. 3 (3 Pt. 1), 143-157 (1996).
- Habeck, C., Krakauer, J. W., et al. A new approach to spatial covariance modeling of functional brain imaging data: ordinal trend analysis. Neural Comput. 17 (7), 1602-1645 (2005).
- Habeck, C., Moeller, J. R. Intrinsic functional-connectivity networks for diagnosis: just beautiful pictures. Brain Connect. 1 (2), 99-103 (2011).
- Huang, C., Tang, C., et al. Changes in network activity with the progression of Parkinson’s disease. Brain. 130, 1834-1846 (2007).
- Feigin, A., Tang, C., et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington’s disease. Brain. 130, 2858-2867 (2007).
- Poston, K. L., Tang, C. C., et al. Network correlates of disease severity in multiple system atrophy. Neurology. 78 (16), 1237-1244 (2012).
- Biswal, B., Yetkin, F. Z., Haughton, V. M., Hyde, J. S. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magnetic Resonance in Medicine: Official Journal of the Society of Magnetic Resonance in Medicine / Society of Magnetic Resonance in Medicine. 34 (4), 537-541 (1995).
- Greicius, M. D., Krasnow, B., Reiss, A. L., Menon, V. Functional connectivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (1), 253-258 (2003).
- Friston, K. J., Frith, C. D., Liddle, P. F., Frackowiak, R. S. Functional connectivity: the principal component analysis of large (PET) data sets. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13, 5-14 (1993).
- Strother, S. C., Kanno, I., Rottenberg, D. A. Commentary and opinion: I. Principal component analysis, variance partitioning, and “functional connectivity”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism: Official Journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 15 (3), 353-360 (1995).
- Ekstrom, A. How and when the fMRI BOLD signal relates to underlying neural activity: the danger in dissociation. Brain Research Reviews. 62 (2), 233-244 (2010).
- Logothetis, N. K. What we can do and what we cannot do with fMRI. Nature. 453 (7197), 869-878 (2008).
- Lin, T. P., Carbon, M., et al. Metabolic correlates of subthalamic nucleus activity in Parkinson’s disease. Brain. 131 (Pt. 5), 1373-1380 (2008).
- Hirano, S., Asanuma, K., et al. Dissociation of metabolic and neurovascular responses to levodopa in the treatment of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 28 (16), 4201-4209 (2008).
- Feigin, A., Antonini, A., et al. Tc-99m ethylene cysteinate dimer SPECT in the differential diagnosis of parkinsonism. Mov. Disord. 17 (6), 1265-1270 (2002).
- Eckert, T., Van Laere, K., et al. Quantification of Parkinson’s disease-related network expression with ECD SPECT. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 34 (4), 496-501 (2007).
- Ma, Y., Huang, C., et al. Parkinson’s disease spatial covariance pattern: noninvasive quantification with perfusion MRI. J. Cereb. Blood Flow Metab. 30 (3), 505-509 (2010).
- Melzer, T. R., Watts, R., et al. Arterial spin labelling reveals an abnormal cerebral perfusion pattern in Parkinson’s disease. Brain. 134 (Pt. 3), 845-855 (2011).
- Skidmore, F., Spetsieris, P., et al. Diagnosis of Parkinson’s disease using resting state fMRI. , LB22 (2011).
- Peng, S., Wu, T., et al. A comparison study of Parkinson’s disease-related patterns between FDG PET and fMRI at rest state. Neuroimage. 61, 5610 (2012).
- Brickman, A. M., Habeck, C., Zarahn, E., Flynn, J., Stern, Y. Structural MRI covariance patterns associated with normal aging and neuropsychological functioning. Neurobiol. Aging. 28 (2), 284-295 (2007).
- Bergfield, K. L., Hanson, K. D., et al. Age-related networks of regional covariance in MRI gray matter: reproducible multivariate patterns in healthy aging. Neuroimage. 49 (2), 1750-1759 (2010).
- Steffener, J., Brickman, A. M., Habeck, C. G., Salthouse, T. A. Cerebral blood flow and gray matter volume covariance patterns of cognition in aging. Human Brain Mapping. , (2012).
- Cangelosi, R., Goriely, A. Component retention in principal component analysis with application to cDNA microarray data. Biol. Direct. 2, 2 (2007).
- Akaike, H. A new look at the statistical model identification. IEEE Transactions on Automatic Control. 19 (6), 716-723 (1974).
- Eidelberg, D., Moeller, J. R., et al. Assessment of disease severity in parkinsonism with fluorine-18-fluorodeoxyglucose and PET. J. Nucl. Med. 36 (3), 378-383 (1995).
- Ma, Y., Tang, C., Moeller, J. R., Eidelberg, D. Abnormal regional brain function in Parkinson’s disease: truth or fiction. Neuroimage. 45 (2), 260-266 (2009).
- Habeck, C., Steffener, J., Rakitin, B., Stern, Y. Can the default-mode network be described with one spatial-covariance network. Brain Res. 1468, 38-51 (2012).
- Joliffe, I. T. Principal Components Analysis. Springer Series in Statistics. , (2002).
- Limpert, E., Stahel, W. A., Abbt, M. Log-normal distributions across the sciences: keys and clues. BioScience. 51 (5), 341-352 (2001).
- Huang, C., Mattis, P., et al. Metabolic abnormalities associated with mild cognitive impairment in Parkinson disease. Neurology. 70 (16 Pt. 2), 1470-1477 (2008).
- Mattis, P. J., Tang, C. C., Ma, Y., Dhawan, V., Eidelberg, D. Network correlates of the cognitive response to levodopa in Parkinson disease. Neurology. 77 (9), 858-865 (2011).
- Feigin, A., Kaplitt, M. G., et al. Modulation of metabolic brain networks after subthalamic gene therapy for Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104 (49), 19559-19564 (2007).
- Mure, H., Tang, C. C., et al. Improved sequence learning with subthalamic nucleus deep brain stimulation: evidence for treatment-specific network modulation. The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. 32 (8), 2804-2813 (2012).
